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Cardioprotección ejercida por rosuvastatina en corazones de rata sometidos a isquemia-reperfusión  
ARTÍCULO ORIGINAL  
Cardioprotección ejercida por rosuvastatina en  
corazones de rata sometidos a isquemia - reperfusión  
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Vélez, Débora Elisabet *; Mestre Cordero, Victoria ; Hermann, Romina ; Perego, Juliana ; Penida, Marianela ; Marina  
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Prendes, María Gabriela .  
1Laboratorio de Metabolismo y Fisiopatología Cardíaca, Cátedra de Fisiología, Departamento de Ciencias Biológicas.  
Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires. IQUIMEFA CONICET.  
Contacto: Débora Elisabet Vélez; velez.debora@hotmail.com, dvelez@ffyb.uba.ar  
Resumen Introducción: El uso profiláctico de las estatinas en pacientes con riesgo cardiovascular se ha incrementado  
últimamente, debido a su asociación con una menor mortalidad y morbilidad, relacionada con cardiopatías  
isquémicas. La presente investigación tiende a esclarecer si el tratamiento con estatinas induce cambios  
beneficiosos para aumentar la resistencia a los daños ocasionados por la isquemia reperfusión. Objetivos:  
Investigar la protección ejercida por la rosuvastatina (R) en un modelo de corazón perfundido Langendorff y  
su relación con la regulación de la apertura del Poro de Transición de la Permeabilidad Mitoncondrial (PTPM).  
Materiales y métodos: Se utilizaron corazones de ratas Wistar hembras perfundidos retrógradamente. Se  
sometieron a 25 minutos de isquemia y 60 minutos de reperfusión (RP). Se administró R 10 minutos antes  
de la isquemia (R1) y durante toda la reperfusión (R2). Se determinó la respuesta funcional, la liberación  
de creatina kinasa, el tamaño del infarto, la capacidad de síntesis de ATP y la sensibilidad a la apertura del  
PTPM. Resultados: Los corazones tratados con R tuvieron una recuperación postisquémica mayor respecto  
del grupo C (PxF (%) a los 5 min de RP: C 6,8 ± 2,0*; R1 24,3 ± 6,0; R2 19,0 ± 6,0; PDF (%) a los 5 min de RP:  
C 20,0 ± 3,0**; R1 6,0 ± 1,0; R2 3,8 ± 1,5) no habiéndose encontrado diferencias entre los tratamientos  
previos y posteriores a la isquemia. Así mismo, en estos corazones se observó un menor daño tisular (CK  
(UI/g.h) durante los primeros 10 min de RP: C 60 ± 5; R1 32 ± 3; R2 28 ± 6; tamaño del infarto (% AR) C 62,0 ±  
1,5; R1 41,6 ± 3,5*; R2 36,3 ± 3,2), mayor capacidad de síntesis de ATP (pmoles/μg de proteínas.min: C 1.82  
±
0,12**; R1, 8.89 ± 0,22; R2 9.30 ± 0,31) y una menor sensibilidad a la apertura del PTPM. Conclusiones: La  
R mejora la respuesta funcional cardíaca, asociada a una mayor preservación mitocondrial.  
Palabras clave: Cardioprotección, isquemia, intervención percutánea coronaria, rosuvastatina, poro  
de la transición de la permeabilidad mitocondrial.  
Introduction: The prophylactic use of statins in patients with cardiovascular risk has recently increased,  
due to its association with lower mortality and morbidity related to ischemic heart disease. The present  
investigation tends to clarify if the treatment with statins induces beneficial changes to increase the  
resistance to the damages caused by the ischemia reperfusion. Objectives: To investigate the possible  
protection exerted by rosuvastatin (R) in a Langendorff perfused heart model and its relation with the  
regulation of the opening of the Mitochondrial Permeability Transition Pore (MPTP). Materials and methods:  
Hearts from female Wistar rats were used, retrograde perfused, and subjected to 25 minutes of ischemia and  
Abstract  
60 minutes of reperfusion (RP). R was given 10 minutes prior to ischemia (R1) or throughout reperfusion  
(R2). Functional response, creatine kinase (CK) release, infarct size, ATP synthesis capacity and sensitivity  
to MPTP opening were determined. Results: R-treated hearts had a greater postischemic recovery than the  
control group ((contractility (%) at 5 min of RP: control 6.8 ± 2*; R1 24.3 ± 6; R2 19 ± 6; left ventricle end  
diastolic pressure (%) at 5 min of RP: control 20 ± 3**; R1 6 ± 1; R2 3.8 ± 1.5), with no differences between  
pre-and post-ischemia treatments. Likewise, in these hearts, we observed: lower tissue damage (CK (UI/  
g.w) during the first 10 minutes of RP: control 60 ± 5; R1 32 ± 3; R2 28 ± 6; infarct size (% AR) control 62.0 ±  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa 1.5; R1 41.6 ± 3.5*; R2 36.3 ± 3.2), greater ability of ATP synthesis (pmoles/μg of proteins.min: control 1.82  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
Fecha de recepción:  
±
0.12**; R1, 8.89 ± 0,22; R2 9.3 ± 0,31) and lower sensitivity to the opening of the MPTP. Conclusions: R  
improves the cardiac functional response, associated with greater mitochondrial preservation.  
Key words: Cardioprotection, ischemia, percutaneous coronary intervention, rosuvastatin, mitochondrial  
permeability transition pore.  
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2/09/2017  
Fecha de aceptación:  
/10/2017  
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ByPC 2017;81(3):28-35.  
Cardioprotección ejercida por rosuvastatina en corazones de rata sometidos a isquemia-reperfusión  
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Introducción  
La acumulación de especies reactivas de oxígeno y de  
La cardiopatía isquémica representa la principal causa de protones en los primeros minutos de la reperfusión serían  
muerte en el mundo entre las enfermedades cardiovascula- clave para estabilizar la forma abierta del poro, provocando  
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res (ECV) . Las presentaciones clínicas de esta enfermedad, un desequilibrio osmótico debido al escape de moléculas de  
incluyen la isquemia asintomática, la angina de pecho esta- hasta 2000 Da a través del PTPM, lo que provoca entre otros  
ble, la angina inestable, el infarto de miocardio (IM), la insufi- eventos, la pérdida de la selectividad mitocondrial, pérdida  
ciencia cardiaca y la muerte súbita. Entre ellas, la enfermedad del potencial de membrana mitocondrial, cese de la fosforila-  
arterial coronaria es la manifestación que tiene mayor preva- ción oxidativa por la interrupción del gradiente electroquímico  
lencia.  
en el espacio inter-membrana, y posterior hidrólisis de ATP  
Actualmente, las Guías de Práctica Clínica de la Sociedad como consecuencia de la reversión de la bomba F F ATPasa.  
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Europea de Cardiología apuntan al uso de fármacos que Si la apertura no cesa, el único destino posible del miocito es la  
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disminuyan el riesgo trombótico en estos pacientes, como así muerte celular por necrosis  
también el consumo de oxígeno por parte del miocardio y al Estos antecedentes señalan la importancia de profundizar  
uso de estatinas, en conjunto con las estrategias de revascu- la investigación tendiente a dilucidar si el tratamiento con es-  
larización miocárdica, para restablecer el flujo coronario. tatinas induce a cambios beneficiosos que realcen los meca-  
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Debido a las complicaciones asociadas al indispensable nismos endógenos, con los que cuenta el miocardio para au-  
restablecimiento del flujo coronario, relacionadas a la “injuria mentar la resistencia a los daños ocasionados por la isquemia  
por isquemia-reperfusión”, los pacientes que padecen car- reperfusión.  
diopatías isquémicas presentan un riesgo de re hospitaliza-  
De lo expuesto y debido al extendido empleo de la rosu-  
ción temprana, con aparición de síntomas o recurrencia de vastatina en la clínica médica y a las escasas publicaciones  
las complicaciones. En este aspecto, se sabe con un nivel de existentes sobre las acciones cardioprotectoras directas de  
evidencia alto, que el uso de estatinas está asociado a una las mismas, se decidió investigar si es posible la protección  
reducción de la mortalidad, morbilidad y reincidencia de estos ejercida por la rosuvastatina en nuestro modelo y su relación  
eventos, aunque se desconoce ciertamente de qué manera con la regulación de la apertura del PTPM.  
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modula estos efectos beneficiosos . Su uso no sólo es reco-  
mendado al ingreso de los pacientes con síndrome coronario Materiales y Métodos  
agudo (SCA), sino también a largo plazo, debido a los efectos Protocolo experimental  
beneficiosos independientes de la disminución colesterol que  
estas poseen.  
El presente estudio fue realizado conforme a la Guía de  
Protección y uso de Animales de Laboratorio (1996, National  
En un primer momento, las estatinas fueron utilizadas ex- Academy Press, 2101 Constitution Ave. NW, Washington,  
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clusivamente para combatir las dislipemias , sin embargo, en DC20055, USA), y a la ley Argentina Nº 14346 relacionada  
la última década se ha incrementado su uso en pacientes con con la protección animal y al Comité de Ética de la Facultad de  
riesgo cardiovascular o durante intervenciones percutáneas Farmacia y Bioquímica (CICUAL, Expediente 31654-2014, rati-  
coronarias, debido a las acciones pleiotrópicas de las mismas, ficado en junio del 2015).  
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independientes de la disminución de colesterol  
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Para este trabajo se utilizaron ratas Wistar hembras de 250  
Durante la isquemia, ocurren cambios bioquímicos en el - 300gr sometidas a ciclos de 12 horas de luz-oscuridad, ali-  
miocito relacionados con la interrupción del riego sanguíneo, mentadas ad libitum. Los corazones fueron removidos rápida-  
el cual obliga al miocardio a consumir únicamente glucosa mente y se colocaron en buffer salino para luego ser montados  
mediante la glucólisis anaeróbica. Por lo tanto, la producción en un aparato de perfusión retrógrada tipo Langendorff (Hugo  
de ATP es insuficiente, y rápidamente se ve afectada la con- Sachs Electronic, March-Hugstetten, Germany). Dichos cora-  
tractilidad cardíaca. En conjunto, comienzan a acumularse zones se perfundieron isovolumétricamente a una presión  
metabolitos tóxicos para la célula cardíaca, que pueden con- constante de 70 mmHg con un solución Krebs-Bicarbonato,  
ducir a daños permanentes si la isquemia sostenida perdura compuesta por (en mmol/L: NaCl 120; NaHCO3 25; KCl 4,8;  
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0-40 minutos o más16. Si bien el restablecimiento del flujo es MgSO4 1,33; K H PO4 1,2; CaCl2 1,6; Na EDTA 0,02; glucosa  
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imprescindible para salvar al tejido miocárdico, puede surgir 10), gaseado con gas compuesto por 95 % O Y 5 % CO (pH  
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una nueva lesión celular que anula el efecto beneficioso de la 7,4) y mantenido a 37ºC. Además, estos fueron asignados en  
propia reperfusión, conocida como injuria por isquemia-reper- random a cada uno de los grupos que se describen a continua-  
fusión. La pérdida de la homeostasis del calcio es la principal ción:  
causa del daño celular junto a la apertura del Poro de Transición  
*Control (C): sometidos a 25 minutos de estabilización, 25  
de la Permeabilidad Mitocondrial (PTPM), una estructura mul- minutos de isquemia global total (IS) y 60 minutos de reper-  
tiproteica que en su forma abierta, permite una comunicación fusión (RP);  
entre el citosol y la matriz mitocondrial. A lo largo de los años  
*Rosuvastatina en estabilización (R1): 3 μM (Laboratorios  
se han aislados numerosas proteínas que se cree forman par- Roemmers) fueron agregados al medio de perfusión 10 minu-  
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7-19  
, el cual se forma entre las membranas tos antes de la isquemia, seguidos de 25 minutos de IS y 60  
minutos de RP;  
te de este complejo  
mitocondriales interna y externa.  
ByPC 2017;81(3):28-35.