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Marcadores tumorales séricos en carcinoma hepatocelular  
REVISIÓN  
Marcadores tumorales séricos en carcinoma  
hepatocelular  
Soria, Analía Graciela1*  
1*Cátedra de Patología Molecular, Instituto de Bioquímica Aplicada, Facultad de Bioquímica, Química y Farmacia, Universi-  
dad Nacional de Tucumán. San Miguel de Tucumán, Tucumán, Argentina.  
Contacto: Soria, Analía Graciela; draanaliasoria@arnet.com.ar  
Resumen  
El cáncer de hígado es uno de los tumores malignos más frecuentes en el mundo y su incidencia  
varía considerablemente según las regiones geográficas estudiadas, debido a los factores etiológicos  
involucrados. El virus de las hepatitis B y C y el estado cirrótico de los pacientes son los responsables  
de la gran mayoría del cáncer de hígado. El conocimiento de los mecanismos moleculares y el recono-  
cimiento de que la acumulación gradual de defectos genéticos durante el desarrollo tumoral puede  
contribuir con la forma de prevenir, diagnosticar y tratar el cáncer conlleva a intensificar el estudio de  
estos. En este trabajo se realiza una revisión de la literatura acerca de los marcadores tumorales como  
la alfafetoproteína y otros marcadores tumorales como la fracción de alfafetoproteína que se une a la  
lectina (L3-AFP) y Desgamma carboxiprotrombina. Dado que en el Hepatocarcinoma están involucra-  
dos distintos agentes etiológicos se deben investigar combinaciones de marcadores tumorales que  
pueden proveer información más exacta para el diagnóstico y pronóstico de estos pacientes.  
Palabras clave: carcinoma hepatocelular, biomarcadores, alfafetoproteína, diagnóstico, pronóstico.  
Abstract  
Liver cancer is one of the most common and deadly malignant neoplasms worldwide. There are dif-  
ferences and variations with the incidence of Hepatocellular Carcinoma worldwide. Important risk fac-  
tors for Hepatocellular Carcinoma development include liver cirrhosis, hepatitis B virus and hepatitis  
C virus infection, excessive alcohol consumption, ingestion of aflatoxin B1, and nonalcoholic steato-  
hepatitis. Advances in genetics and molecular biology have improved our knowledge of accumulation  
of genetic defects during tumor development. Therefore, early detection and adequate therapy are  
crucial to increase survival and improve the life quality of Hepatocellular Carcinoma patients. In this  
review, an overview of the potential of serum-associated Hepatocellular Carcinoma biomarkers for di-  
agnosis and prognosis is presented. To this end, we reviewed the literature on tumor markers such  
as alpha-fetoprotein and the alpha-fetoprotein fraction that binds to lectin (L3-AFP) and Carboxypro-  
mothrin Degamma. New markers were investigated for their diagnostic accuracy and potential for He-  
patocellular Carcinoma detection. However, the clinical usefulness of these biomarkers, applied either  
individually or combined, in the early detection of Hepatocellular Carcinoma, as well as their useful-  
ness in therapeutic decision-making and prognosis need to be carefully evaluated and validated.  
Key words: hepatocellular carcinoma, biomarkers, alpha-fetoprotein, diagnostic, prognosis.  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
Fecha de recepción:  
1
2/9/17  
Fecha de aceptación:  
2/12/17  
1
ByPC 2018;82(2):36-44.  
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Introducción  
en el mundo y el 85 % de los HC en países en desarrollo son  
El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y causados por estos virus. La exposición a aflatoxinas es pro-  
mortalidad en el mundo. El cáncer de hígado puede originar- bablemente un importante factor de riesgo para HC en áreas  
se a expensas de las células hepáticas, que son el compo- tropicales del mundo donde la contaminación de granos con  
nente del parénquima hepático y que representan el 60 % del el hongo Aspergillus fumigatus es común. Un efecto multipli-  
volumen total del órgano, o en los conductillos biliares intra- cador entre exposición a aflatoxinas e infección crónica por  
hepáticos. Se denomina hepatocarcinoma (HC) en el primer VHB sugerirían diferentes mecanismos carcinógenos [4]. La  
caso y colangiocarcinoma (CC) en el segundo. En ocasiones ingesta de alcohol y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH)  
pueden ser hepatocolangiocarcinomas. Los carcinomas pri- fueron asociadas al riesgo de tener HC [5].  
marios son de menor frecuencia que los carcinomas secun-  
El objetivo de la presente revisión bibliográfica fue deter-  
darios o metastásicos y difieren obviamente desde el punto minar el estado del conocimiento actual acerca de los prin-  
de vista histológico, pues los últimos tienen la identidad y la cipales marcadores tumorales con aplicación clínica en HC,  
estructura del órgano del que proceden.  
en base a las publicaciones científicas aparecidas en revis-  
El HC es más frecuente (90 %) que el CC. El HC del adulto tas indexadas.  
se ha descrito asociado a la cirrosis en la mitad de los casos  
de autopsias. Tiene por característica el invadir las gruesas Materiales y métodos  
venas, formando trombos tumorales. La trombosis neoplá-  
Se utilizaron distintas bases de datos en línea: PubMed,  
sica de las venas suprahepáticas condiciona la ascitis he- MedicLatina, SciELO. Los términos de búsqueda fueron “He-  
morrágica y el síndrome de Budd-Chiari [1]. El diagnóstico patocarcioma”, “Biomarcadores”, “Alfafetoproteína”, “L3-  
generalmente se realiza cuando el tumor adquiere bastante AFP”, “Desgamma carboxiprotrombina” combinados con  
tamaño. El examen clínico, la ecografía, la tomografía axial “Diagnóstico”, “Pronóstico”, y “Vigilancia”. Para cumplir el  
computarizada y/o la resonancia magnética, son elementos objetivo se inició esta revisión con una breve definición de  
de diagnóstico útiles en el cáncer de hígado. La laparoscopía marcadores tumorales y, una extensa revisión de la alfa-  
con biopsia hace el diagnóstico preciso. El HC es potencial- fetoproteína: estructura y función, aplicación clínica, otros  
mente curable con resección quirúrgica, pero es sólo posible marcadores tumorales que son investigados, pero que tie-  
para una fracción muy pequeña de pacientes, con enferme- nen menor aplicación clínica en la práctica como la fracción  
dad localizada. El HC se debe distinguir del CC, así como tam- L3 de la AFP y las proteínas inducidas por la ausencia de vi-  
bién del cáncer metastásico que se origina en otros órganos tamina K o antagonistas II (PIVKA) o su otra denominación  
(mamas, pulmones, ovarios, riñón, etc.) y se disemina por el Desgamma carboxiprotrombina (DCP).  
sistema porta del hígado. La metástasis puede ser advertida  
precozmente, simultánea al tumor primario o tardíamente, a Marcadores tumorales  
veces hasta 10 a 15 años después de la resección del tumor Definición  
primario. El cáncer secundario se manifiesta clínicamente  
Conjunto de moléculas de características divergentes  
por hepatomegalia, nodulaciones, síndrome febril prolonga- pero que comparten su asociación con las neoplasias, lo  
do. Puede haber colestasis por compresión o por infiltración que facilita su aplicación en la detección clínica (diagnós-  
de vías biliares principales. En cualquier momento la evolu- tico y screening) y en el manejo (pronóstico y monitoreo)  
ción se acelera por trombosis portal o suprahepática, con de los pacientes con cáncer. Son proteínas, glicoproteínas,  
gran hepatomegalia, ascitis, ictericia, derrame pleural, fie- gangliósidos (con o sin actividad biológica definida), enzi-  
bre, coma y muerte [2].  
mas, hormonas, metabolitos producidas por el tumor o el  
El HC es el quinto cáncer más común en el mundo en el órgano del huésped que señala la presencia o desarrollo de  
hombre y el noveno en la mujer, pero como es de mal pronós- un tumor maligno [6].  
tico es la segunda causa de muerte en ambos sexos [3], la  
relación hombre - mujer es aproximadamente 4:1.  
Alfafetoproteína  
Uno de los factores de riesgo para desarrollar un HC es la Estructura y función  
cirrosis hepática por lo que esta lesión constituye el factor  
La alfa-fetoproteína (AFP) fue descubierta en 1963 por  
de riesgo fundamental independientemente de su etiología. Abelev en el HC. Se trata de una glicoproteína con una vida  
Un 20 % de los pacientes cirróticos desarrollan un HC a los media plasmática de 5 a 7 días, sintetizada en el saco vi-  
5
años de seguimiento. Los nódulos de regeneración per se, telino, en el hígado fetal y tracto gastrointestinal, a partir  
pueden considerarse lesiones pre–neoplásicas. Las infec- de la décima semana de gestación. Es el componente más  
ciones por el Virus de la Hepatitis B (VHB), y el de la Hepatitis importante del plasma fetal, alcanzando picos de concen-  
C (VHC), incrementan el riesgo de HC 20 veces. Como el VHB tración de 3 mg/mL a las 12 semanas de gestación. Tras  
es más prevalente, la distribución de la infección en el mundo el nacimiento disminuye progresivamente hasta alcanzar  
explica la distribución del HC. La excepción es Japón donde la concentraciones muy bajas en el segundo mes de vida, y se  
infección crónica por VHB es baja, pero el HC está relaciona- mantiene así en la vida adulta, durante la que se consideran  
do a la infección por el VHC. Más del 75 % de los casos de HC normales valores inferiores a 10 ng/mL [7,8].  
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La AFP es un miembro de la familia del gen albuminoide activador del plasminógeno. ARP péptido relacionado a la  
el cual tiene cuatro miembros: albúmina, proteína de unión apoptosis. El dominio II (aminoácidos 190-394) de la AFP  
a la vitamina D, AFP, y alfa albúmina. Todos los miembros tiene una secuencia peptídica corta, común a las proteínas  
son capaces de funcionar como transportador de ligandos, de la matriz extracelular (MEC) conocidas como moléculas  
pero además tienen otras funciones, como quimiotaxis, de adhesión celular. Este dominio diferencia la AFP del resto  
actividad esterasa, adherencia leucocitaria, peroxidación de los miembros de esta familia que no incluyen esta se-  
lipídica estimulada por cobre, unión a ácidos grasos, meta- cuencia peptídica corta, similar a la familia de las proteínas  
les pesados, actinas entre otros. Altas concentraciones de de la MEC (laminina, fibronectina, colágeno, vitronectina,  
algunos ligandos hidrofóbicos podrían inducir cambios en la etc.). Estas macromoléculas tienen una utilidad potencial  
estructura terciaria de la AFP [9].  
en el desarrollo de las enfermedades, pudiendo estar invo-  
Aunque la AFP podría no ser la causa directa de la altera- lucrada en el crecimiento, diferenciación, migración celular  
ción del crecimiento observada en defectos congénitos y en y metástasis tumoral. La AFP comparte con una amplia va-  
pacientes con cáncer, es posible que algunas variantes con- riedad de moléculas de adhesión secuencias similares, su-  
formacionales sean inducidas por stress/shock y de esta giriendo que la AFP podría compartir propiedades funciona-  
manera podrían contribuir con tales eventos. Algunos traba- les con estas moléculas. Esta proteína fetal tendría activi-  
jos comunican que las formas de AFP podrían servir como dades regulatorias del crecimiento ya que en su estructura  
un regulador de crecimiento capaz de aumentarlo o inhibirlo primaria tiene un conjunto de sitios peptídicos de adhesión  
[
10]. Las formas de AFP humana del adulto podrían derivar [12]. La AFP ontogénicamente precede a la albúmina en la  
de múltiples transcriptos de ARN (por ejemplo, de 2,2; 1,7; síntesis y formación y tendría importancia en el crecimiento  
,6 kb) pero la forma humana detectada en los ensayos es y diferenciación celular [13]. Diferentes isoformas podrían  
1
la de un polipéptido de 69000 a 70000 kD (2,2 kb). Es pro- ser demostradas por técnicas electroforesis, cromatografía  
bable que las otras formas de transcriptos de mARN se en- o isoeléctricas en combinación con métodos que emplean  
cuentren en tejido y suero, pero no sean detectables por los lectina. Las cadenas de azúcares no son codificadas gené-  
ensayos inmunológicos disponibles en la práctica clínica.  
ticamente, dependen del set de enzimas de glicosilación  
Se describieron cuatro receptores de la superficie celular presentes en el retículo endoplásmico y el complejo de Golgi  
que podrían unir varias formas de AFP de componente epi- de las células del huésped. Estas enzimas tienen diferentes  
telial y endotelial. En el endotelio vascular y algunos tejidos distribuciones en los distintos tejidos y las variantes de la  
como corazón, pulmón, epidídimo, los receptores son de 18, AFP se deben a las vías enzimáticas involucradas. Conse-  
31 y 60 kD. Los receptores de 18 y 31 kD depuran albúmi- cuentemente la AFP del saco vitelino, difiere de la AFP de ori-  
nas y AFP desnaturalizadas o modificadas químicamente gen hepático. La AFP del líquido amniótico es una mezcla de  
mientras que la forma de 60 kD es una sialoglicoproteína de estos dos tipos en diferentes relaciones dependiendo de la  
la superficie de la célula endotelial que se encuentra en en- edad gestacional [8]. Las disimilitudes encontradas en los  
dotelios continuos (no sinusoidal) [11].  
distintos tipos tumorales sugieren diferencias cuantitativa  
La AFP tiene tres dominios: en el dominio I se pueden y cualitativa en la glicosidación enzimática.  
identificar distintos segmentos, uno similar a la cadena  
La heterogeneidad de los carbohidratos de la AFP ha  
alfa de la insulina (ILS) que estaría involucrado en la cap- incentivado el uso de técnicas de separación por afinidad  
tación de glucosa por los eritrocitos humanos. EGFL co- a lectinas para el diagnóstico de defectos del feto y para  
rresponde a un segmento similar al factor de crecimiento diferenciar entre diferentes tipos de tumores. En 1979 se  
epidermal. HMS-1, HMS-2 corresponderían a sitios de unión demostró que las isoformas de la AFP del fluido amniótico  
de metales pesados. NAI son sitios identificados como no contienen una mezcla de las variantes que se unen a la Con-  
albúmina. PRS corresponde a secuencias ricas en prolina. A (origen saco vitelino) y de las que no se unen a Con-A (ori-  
BBS-1, BBS-2 son sitios de unión a la bilirrubina. LRE, LDV, gen hepático). La variante que no une Con-A se encuentra  
RGD corresponde a secuencias de adhesión celular. FBS es disminuida en embarazos con fetos con defectos del tubo  
el sitio de unión a ácidos grasos. ZBS es el sitio propuesto neural, y puede ser separada y cuantificada por cromato-  
de unión al Zn. En el Dominio II: SRGD es el sitio inverso al grafía en columna [14]. En 1981 queda claro que la hetero-  
RGD. L-B1 segmento laminina B. KLS segmento símil kine- geneidad de los azúcares unidos a la AFP podría ser conside-  
sina. L-A segmento laminina A. ABS sitio propuesto para la rada como una herramienta útil en el diagnóstico diferencial  
unión a actina. Dominio III: MPS corresponde al segmento del cáncer. Los tumores de saco vitelino y los cánceres gas-  
de la caseína de la leche. EBS sitio de unión a estrógeno. trointestinal pueden ser diferenciados de los hepatomas  
GIP corresponde al péptido inhibidor del crecimiento. RBS basándose en la reactividad con la aglutinina Lens culinaris  
es el sitio propuesto para la unión al receptor de AFP. HCS (LCA) y de las patologías hepáticas benignas las cuales no  
segmento de histocompatibilidad clase II, la secuencia de son reactivas con LCA [15].  
aminoácido del 542 a 550 del dominio III se une con baja  
La AFP es un antígeno con múltiples sitios de determi-  
afinidad a células T dendríticas CD8 marcadas con HLA-A2.1 nantes antigénicos, los cuales sirven para inducir la forma-  
y muestra una cinética de disociación lenta. PAS segmento ción de anticuerpos. La AFP posee al menos seis epitopes  
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por activación de caspasa 3 sin comprometer la vía FAS y  
señales dependientes del receptor TNF. El efecto citotóxico  
de AFP está relacionado a apoptosis y es independiente de  
la regulación negativa de Bcl-2, Bcl-L y de la cascada de se-  
ñales dependientes del receptor TNF [21]. La AFP en dosis  
alta in vitro muestra inhibición del crecimiento sobre una  
variedad de líneas de células tumorales, pero no en bajas  
dosis. Llamativamente todas las dosis de AFP estimulan el  
crecimiento de fibroblastos epidermal del embrión. Estos  
datos demuestran que la AFP podría inducir actividad de  
crecimiento estimulatorio o inhibitorio, dependiendo de la  
concentración relativa de AFP y de las citoquinas endóge-  
nas o exógenas, de las hormonas, y de los factores de cre-  
cimiento en el medio de cultivo. Otro mecanismo que la AFP  
podría emplear para regular el crecimiento involucraría la  
interacción proteína a proteína en el curso de las señales de  
cascadas citoplasmáticas. Como la AFP no se localiza en el  
compartimento nuclear de las células, es poco probable que  
Tabla I. Valores de Referencias de Alfafetoproteína según  
edad y género.  
Femenino no  
Masculino  
Edad  
embarazada  
ng/ml)  
(
ng/ml)  
(
0
1
1
4
7
1
-1 mes  
0,6-16387  
0,6-28,3  
0,6-7,9  
0,6-18964  
0,6-77,0  
0,6-11,1  
0,6-4,2  
-12 meses  
-3 años  
-6 años  
0,6-5,6  
-12 años  
3-18 años  
0,6-3,7  
0,6-5,6  
0,6-3,9  
0,6-4,2  
mayores y posiblemente 12 epitopes menores con un total pueda afectar el proceso de transcripción nuclear. La AFP se  
de 18 sitios antigénicos.  
localiza en la matriz extracelular, en la superficie celular, en  
Los estudios realizados han demostrado que la confor- las endosomas, en el receptor de estrógeno y en el espacio  
mación de la AFP es modificada por cambios en el microam- perinuclear [22].  
biente como por ejemplo aumento de las concentraciones  
de ligandos hidrofóbicos tales como estrógeno esteroidal y  
ácidos grasos [16]. Los desórdenes congénitos involucran  
Aplicación clínica de la AFP  
concentraciones alteradas de AFP que podrían estar asocia-  
das con una proteína defectuosa en el ensamblaje o en el fermedades tumorales (hepatoblastomas, tumores de cé-  
plegamiento o con variantes conformacionales.  
lulas germinales y algunos tumores gastrointestinales),  
La AFP puede encontrarse elevada en HC y en otras en-  
El síndrome de Down se caracteriza por niveles bajos de en enfermedades hepáticas benignas y en procesos de  
AFP en el fluido amniótico y la sangre materna, lo cual podría regeneración hepática (hepatitis virales o hepatitis induci-  
ser indicativo de síntesis hepática baja de AFP o alteracio- das por drogas y cirrosis). Se encuentra elevada en ataxia-  
nes conformacionales de la proteína secretada que elude la telangiectasia y en tirosinosis hereditaria [23-25]. Es raro  
detección serológica. Los datos analizados de embarazos encontrar niveles elevados de AFP en personas sanas. A  
con fetos con síndrome de Down sugerirían que alteracio- pesar de esto, se trata del marcador tumoral de mayor uti-  
nes conformacionales de AFP resultarían de un procesa- lidad para el diagnóstico, el control de la evolución clínica,  
miento defectuoso por el riñón fetal y del pasaje alterado el diagnóstico temprano de las recidivas y la monitorización  
a través de la membrana o de la placenta a la circulación del tratamiento del HC. Soresi y col. analizan la utilidad de la  
materna [17].  
AFP en el diagnóstico del HC y tratan de establecer el mejor  
La AFP podría regular el crecimiento celular por aumento valor de corte que permita diferenciar la cirrosis hepática  
o inhibición de la apoptosis en cultivo de células tumorales, (Ci H). La etiología de Ci H y HC fue VHC, VHB, VHB/VHC, y  
mientras que en los casos de inhibición de crecimiento indu- no virales. El mejor valor que discrimina estas patologías fue  
cido por AFP involucraría señales de transducción, los even- de 30 ng/mL. Con este valor la sensibilidad (S) fue del 65 %  
tos podrían ser relacionados a efectos más citostáticos y la especificidad (E) 79 %. Utilizando este valor de corte y  
que citotóxicos [18]. Con respecto a la apoptosis ha sido dividiendo los pacientes según la etiología viral o no viral el  
publicado que células de hepatomas de una línea de cultivo valor predictivo positivo (VPP) fue del 70 % vs. 94 %, respec-  
celular HepG2 sin AFP que pudiera unirse a la superficie ce- tivamente. En enfermedades no virales el VPP fue del 100 %  
lular, es susceptible a la citotoxicidad inducida por el factor para niveles de AFP de 100 ng/mL, mientras que para etiolo-  
de necrosis tumoral (TNF). Estas células en presencia de gías virales fue del 100 % cuando la AFP es mayor de 400 ng/  
AFP son resistentes a la citotoxicidad por TNF [19]. Estu- mL. Los autores consideran que el mejor valor de corte para  
dios posteriores han comunicado que la AFP podría inducir AFP sérica fue de 30 ng/mL pero con este valor la S es baja,  
apoptosis en varias líneas de cultivo celular (hepatomas detectándose con mayor S HC de etiología no viral, confir-  
y linfoblastomas) en unas pocas horas y ocurre con dosis mando que la utilidad de AFP para CH de etiología viral es  
fisiológicas de AFP, pero no a bajas dosis [20]. La apopto- limitada [26]. Estos resultados son coincidentes con otros  
sis inducida por AFP sucede en forma independiente del autores [27,28]. Ahn y col sugieren que para pacientes con  
receptor TNF. En células tumorales Raji la apoptosis ocurre HC en Korea el valor de corte de 100 ng/mL tiene mayor S  
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con similar E y VPP que 200 ng/mL [29]. Los pacientes con marcadamente elevados (> 436 μg/l). Hsu y col. demues-  
hepatitis crónica C sin HC tienen valores de AFP elevada en tran que la AFP tiene capacidad predictiva independiente  
el 23 % si se considera un valor de corte de 10 ng/mL [30]. en pacientes con HC. Los niveles de AFP de 20 y 400 ng/  
En pacientes con cirrosis cuya etiología fue VHC se sugie- mL se consideran puntos de corte factibles para predecir  
re un valor de corte de 200 ng/mL con lo que la E para HC la sobrevida de pacientes con HC en Taiwan [34]. En pa-  
fue del 100 % [31]. En pacientes con hepatitis crónica por cientes con HC con resección hepática, la determinación  
el VHB o VHC tienen falsas elevaciones de AFP (mayores a de AFP se considera un indicador del grado de resección del  
100 ng/mL) y si a pesar de los tratamientos antivirales la tumor. Así, una disminución de los valores de AFP menor de  
elevación persiste más de 12 meses podría ser un marcador la esperada o valores estables, después de una semana de  
importante del desarrollo del HC. El valor de corte utilizado la resección, se asocian a resecciones incompletas y a un  
es de suma importancia y dependerá fundamentalmente de peor pronóstico. El cambio en los niveles de AFP 2 a 4 se-  
la incidencia del HC y la etiología de este. Así, en pacientes manas después de iniciar la quimioterapia basada en oxali-  
con lesiones unifocales de HC que reciben hepatectomía, platino es útil para predecir la respuesta al tratamiento y la  
los valores de AFP superiores a 200 ng/mL fue asociado con sobrevida de los pacientes [35]. En el seguimiento, la AFP  
la expresión de mARN y correlaciona con los factores clínico- es útil para el diagnóstico temprano de las recidivas tumo-  
patológicos más importantes. En pacientes jóvenes (menor rales, de forma que, ante un paciente con historia de tumor  
o igual a 55 años) el HBsAg, la mutación de p53, el tama- productor de AFP, su elevación es suficiente para estable-  
ño tumoral la invasión vascular, y la recurrencia temprana cer el diagnóstico de recidiva. Los valores elevados de AFP  
fueron significativamente asociada con niveles elevados también tienen una implicación en la terapéutica, puesto  
de AFP, mientras que anti-VHC y mutación de beta-catenina que se ha propuesto como uno de los criterios (junto con  
en HC tiene menos frecuentemente elevados los niveles el CH invasivo nodular, la invasión vascular, las metástasis  
de AFP. También se demostró que los pacientes que tienen intrahepáticas y las rupturas capsulares) que aconsejan el  
elevados los niveles de AFP sérica tienen menos de 10 años tratamiento adyuvante o el trasplante hepático, debido al  
de sobrevida fundamentalmente en tumores de mayor ta- alto riesgo de recurrencia que presentan los pacientes con  
maño tumoral. En este trabajo, comunican como factores 3 o más de estos criterios. Es importante remarcar que ni  
pronósticos desfavorable los niveles elevados de AFP, posi- las guías americanas ni las europeas para el cribado, el diag-  
tividad del HBsAg, mutación del p53, cirrosis hepática, tu- nóstico y vigilancia de HC incluyeron la cuantificación de la  
mores grandes, invasión vascular y recurrencia temprana. AFP sérica debido a la escasa sensibilidad y especificidad  
Los autores concluyen que el aumento de AFP sérica más del método [36,37]. Se ha demostrado que el 80 % de los  
que un epifenómeno en coincidencia con el HC contribuiría HC pequeños no cursan con elevación de los niveles de AFP  
en la invasión vascular y la progresión del HC y, ayudaría a [38]. La aplicación clínica de este marcador es como pre-  
identificar subpoblaciones de pacientes con HC con riesgo dictor de recurrencia tumoral antes del tratamiento y para  
aumentado de recurrir en forma temprana y con pobre pro- monitorear el tratamiento [39]. Las técnicas comerciales  
nóstico después de la hepatectomía [32]. Esta correlación disponibles para su determinación en el laboratorio clínico  
con el tamaño es lo que hace que la determinación de los son ELISA, RIA, quimioluminiscencia [40,41]. Los valores de  
valores serológicos de AFP no sea un método de tamizaje referencia se muestran en la Tabla I. Para adultos no gestan-  
eficaz del HC en la población general, puesto que su sensi- tes: hasta 10 ng/ml (Factor: ng/ml = U/ml x 1,21).  
bilidad oscila entre el 50 y el 70 %. Solo es útil para el diag-  
nóstico temprano en zonas endémicas aplicado a grupos  
seleccionados y en la evaluación de masas hepáticas en pa-  
Otros marcadores tumorales  
L3-AFP  
Se identificaron tres glicoformas diferentes de AFP que  
cientes con riesgo particular de desarrollar un HC. En estos  
grupos de riesgo, su sensibilidad es superior al 70 % y su es-  
pecificidad alcanza el 100 %, y como se mencionó, anterior-  
mente, la sensibilidad es mayor en el diagnóstico temprano  
cuando el HC tiene un origen no viral. En pacientes seropo-  
sitivos para AFP se demostró que los niveles se asocian con  
tamaños tumorales mayores, invasión vascular y tumores  
pobremente diferenciados. Sin embargo, los médicos deben  
ser conscientes de que ni un resultado positivo o negativo  
de la AFP sérica sería conclusivo para el diagnóstico final de  
HC [33]. Los valores pretratamiento de AFP también tienen  
un valor pronóstico para los pacientes con CH. Así, los ran-  
gos de supervivencia en pacientes con valores normales  
de AFP y moderadamente elevados (21,8 - 327 ng/mL) son  
significativamente superiores que en pacientes con valores  
tienen distintas afinidades de unión a Lens culinaris agglu-  
tinin (LCA). Las fracciones L1-AFP y L2-AFP no se une o se  
une débilmente a la lectina respectivamente, la L3-AFP se  
une a LCA 19 y es considerado como un biomarcador más  
del HC. Sterling y col [42] realizaron un estudio prospectivo  
multicéntrico en donde demuestran que el diagnóstico de  
HC basado en la L3-AFP podría alcanzar una especificidad  
de casi el 92 %, aunque con una sensibilidad baja del 37 %.  
Otro inconveniente para AFP-L3 es que muestra poco valor  
diagnóstico en HC con una concentración sérica total de AFP  
por debajo de 20 ng/mL. En este sentido, el inmunoensayo  
automatizado por electroforesis altamente sensible L3-AFP  
utilizado por Oda y col mejora los resultados, demostrando  
ByPC 2018;82(2):36-44.  
Marcadores tumorales séricos en carcinoma hepatocelular  
41  
que este marcador es útil para la detección temprana de 60 mAU/mL para DCP se encontró una asociación con HC en  
HC en pacientes con enfermedades benignas del hígado, análisis univariado y multivariado, no encontrándose aso-  
incluso para aquellos con AFP sérica menores a 20 ng/mL. ciación para AFP para un valor de corte de 6,5 ng/mL. Para  
Además, con esta técnica la L3-AFP aumenta antes de que DCP: la S fue de 60 %, E 88 %, VPP 80 % y VPN 73 %. Para AFP:  
el HC sea detectable por diagnóstico por imágenes, por lo la S fue de 67 %, E 68 %, VPP 63 % y VPN 72 %. Cuando se com-  
que el ensayo puede ayudar a identificar pacientes con en- binan ambos marcadores: la S fue de 70 %, E 94 %, VPP 91 %  
fermedades benignas con un riesgo más alto de CH [43,44]. y VPN 79 %. Los autores concluyen que la DCP es útil para el  
Pacientes con valores de AFP totales entre 10 - 200 ng/mL diagnóstico de pacientes cirróticos con nódulos hepáticos y  
pueden beneficiarse con la determinación de L3-AFP ya que tienen alta exactitud diagnóstica cuando se lo realiza junto  
valores mayores a 35 % tienen un 100 % de especificidad a la AFP [52]. Resultados similares fueron documentados  
para HC. Utilizado en combinación con AFP, puede ser un en pacientes con HC cuya etiología fue mayormente por VHB  
marcador clínicamente útil para el diagnóstico de HC [45]. en una población de China [53]. Niveles más altos de DCP  
Los pacientes con valores elevados de L3-AFP tienen peor se asociaron con mala evolución clínica y menor sobrevida  
función hepática, tumores de mayor tamaño, y tumores en pacientes con HC. El DCP es un marcador complementa-  
más avanzados y con histologías de peor pronóstico que rio a la AFP identificando pacientes con HC que no secretan  
aquellos con valores negativos, y con mayor frecuencia pre- AFP y excluye pacientes con niveles elevados de AFP que no  
sentan metástasis a distancia [46]. Las técnicas comercia- tienen HC (cirrosis hepática). Los autores demuestran un  
les estandarizadas no están disponibles en la Argentina y mejor desempeño en la vigilancia del HC, en el diagnóstico  
países como Japón ensayan inmunoensayos automatiza- precoz, en la respuesta el tratamiento y el monitoreo de la  
dos [47,48].  
recurrencia en la población con HC relacionada con el VHB  
54,55]. Una revisión sistemática para definir la utilidad de  
[
Proteínas inducidas por la ausencia de vitamina K o anta-  
gonistas II (PIVKA) o Desgamma carboxiprotrombina (DCP)  
Es una protrombina anormal que carece de residuos  
α- carboxi y por lo tanto no puede convertirse en una enzi-  
ma de coagulación activa. Es un marcador de baja especi-  
ficidad, particularmente en la enfermedad colestásica, que  
produce una disminución de la vitamina K. En un estudio  
que incluye 120 pacientes con HC y 90 pacientes con ci-  
rrosis, se encuentra que la concentración media de DCP en  
pacientes con HC fue mayor que en pacientes con cirrosis.  
El 53,3 % y el 14,4 % de los pacientes con HC y cirrosis tienen  
DCP en HC que incluyó 38 estudios con 5298 pacientes con  
CH y 5826 controles consideran que tiene una aplicación  
diagnóstica moderada, pero debido a la heterogeneidad de  
los estudios las conclusiones deben ser confirmadas con  
estudios de mayor calidad [56]. No se cuenta con técnicas  
comerciales disponibles para la determinación de DCP y su  
uso es solo hasta el momento con fines de investigación  
con el objetivo de aumentar la sensibilidad de la AFP para el  
diagnóstico de HC [57,58].  
niveles superiores a 40 mAU/mL, respectivamente. No se Discusión  
encontró correlación entre los niveles séricos de AFP y DCP.  
La correlación de los niveles de AFP con el tamaño tumo-  
La combinación de estos marcadores tumorales podría in- ral del hepatocarcinoma es la causa por lo que no es un mé-  
crementar la sensibilidad de la AFP sola para el diagnóstico todo de tamizaje eficaz en la población general.  
de HC [49,50]. La expresión de DCP y AFP en forma simultá-  
La determinación de AFP es útil para el diagnóstico tem-  
nea en 168 pacientes con HC permite la clasificación de es- prano de hepatocarcinoma en zonas endémicas aplicado a  
tos pacientes en cuatro grupos: un grupo seronegativo para grupos seleccionados y en la evaluación de masas hepáti-  
ambos marcadores (AFP < 20 ng/mL y DCP < 40 mAU/mL). cas de pacientes con riesgo particular de desarrollar un HC.  
Un grupo seropositivo para AFP > 100 ng/mL y seronegati-  
En los pacientes con HC sin tratamiento o a quienes se  
vo para DCP. Un grupo seronegativo para AFP y seropositivo les realizó resección hepática los valores elevados de AFP  
para DCP (> 100 mAU/mL). El último grupo corresponde a la indicarían un pronóstico desfavorable.  
seropositividad para AFP y DCP. Los autores no encuentran  
Tras la resección hepática, la determinación de AFP se  
diferencias entre los grupos con respecto a la edad, marca- considera un indicador del grado de resección. Una dismi-  
dores virales, y la presencia de cirrosis. El grupo DCP+ y el nución de AFP menor de la esperada o valores estables des-  
grupo AFP/DCP+ ocurre en pacientes con más frecuencia de pués de 1 semana de la resección se asocian a peor pronós-  
sexo masculino, y tienen mayor incidencia de HC de 3 cm o tico.  
más comparado con el grupo AFP/DCP- y AFP-. Los pacien-  
En el seguimiento de los pacientes, la AFP es útil para  
tes del grupo AFP/DCP+ muestran mayor incidencia de HC el diagnóstico temprano de las recidivas tumorales, su au-  
no solitarios, con tumores mayores de 3 cm y la presencia mento es suficiente para establecer el diagnóstico de reci-  
de trombosis portal cuando se compara con los otros tres diva. Las limitaciones de la aplicación clínica de la AFP en  
grupos, y también muestran menor sobrevida [51]. En un pacientes con HC potencia la necesidad de identificar bio-  
estudio reciente, se analizan los niveles de ambos marca- marcadores que usados sólos o en forma complementaria a  
dores en 90 pacientes cirróticos con nódulos hepáticos, de la AFP permita diagnosticar HC en estadios tempranos.  
los cuales en 40 se confirma HC. Para un valor de corte de  
Pacientes con valores de AFP totales entre 10 - 200 ng/  
ByPC 2018;82(2):36-44.  
42  
Marcadores tumorales séricos en carcinoma hepatocelular  
mL pueden beneficiarse con la determinación de L3-AFP.  
Los pacientes con valores elevados de L3-AFP tienen peor  
protein concentrations in singleton pregnancies following  
assisted reproduction. Hum Reprod 2002;17: 794-797.  
pronóstico que aquellos con valores negativos, y con mayor 8. Mizejewski GJ. Levels of alpha-fetoprotein during pregnan-  
frecuencia presentan metástasis a distancia. La falta de  
disponibilidad de equipos comerciales estandarizados es  
un inconveniente para su aplicación en la práctica clínica.  
El DCP es un marcador complementario a la AFP con un  
mejor desempeño en la vigilancia del HC, en la respuesta el  
cy and early infancy in normal and disease states. Obstet  
Gynecol Surv 2003;58:804-826.  
9. Maldonado Mercado MG, Pereyra Morales MA, Zenteno Ga-  
lindo EA. Estructura y function de la alfa-fetoproteína. Re-  
vista de la Facultad de Medicina de la UNAM 2015;58:1-9.  
tratamiento y el monitoreo de la recurrencia en la población 10. Cillo U, Vitale A, Navaglia F, Basso D, Montin U, Bassanello M,  
con HC; sin embargo, tiene una aplicación diagnóstica mo-  
derada. Tampoco se dispone de equipos comerciales para  
su determinación, por lo que no se lo realiza de rutina, sien-  
et al. Role of blood AFP mRNA and tumor grade in the preope-  
rative prognostic evaluation of patients with hepatocellular  
carcinoma. World J Gastroenterol2005;11:6920-6925.  
do todavía en nuestro país un marcador que se lo realiza 11. Mizejewski GJ. Alpha-fetoprotein Structure and Function:  
sólo para investigación.  
Relevance to Isoforms, Epitopes, and Conformational Va-  
riants. Exp Biol Med 2001;226:377-408.  
A diferencia de otros tipos de cáncer, el área geográfica,  
las variaciones en la biología impiden que podamos basar- 12. Morozov AV, Timofeev AV, Morozov VA, Karpov VL. Critical  
nos en una guía universalmente aceptada para todos los pa-  
cientes con HC alrededor del mundo. Las recomendaciones  
están influenciadas por estas variables (es decir, áreas de  
amino acids of ornitin decarboxylase degron: the presence  
and C-terminal arrangement is insufficient for alfa-fetopro-  
tein degradation. Mol Biol (Mosk) 2011;45:529-537.  
mayor hepatitis por distintas etiologías virales, u otras cau- 13. Baker ME. Evolution of alpha-fetoprotein: sequence com-  
sas) y por los recursos disponibles. Es importante incluir  
estas variables al tratar pacientes con HC y también cuando  
se estructuran políticas y lineamientos de prevención.  
parisons among AFP species and with albumin species.  
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