26  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL 10 pueden contribuir  
con la susceptibilidad a la enfermedad celíaca.  
ARTÍCULO ORIGINAL  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL 10 pueden  
contribuir con la susceptibilidad a la enfermedad celíaca.  
López, Miryan Susana1,2*; Tiscornia, María Mercedes ; Rosas, Rocío Ayelen ; Di Carlo, María Beatríz ; Zapata, Pedro Darío  
2,4  
4
3
4
1
Laboratorio Hospital Provincial de Pediatría Dr. F Barreyro. Posadas, Misiones, Argentina.  
2
Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Exactas, Químicas y Naturales, Universidad Nacional de Misiones. Posa-  
das, Misiones, Argentina.  
3
Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Bue-  
nos Aires, Argentina.  
4
Laboratorio de Biotecnología Molecular, Instituto de Biotecnología Misiones (InBioMis), Universidad Nacional de Misiones. Posa-  
das, Misiones, Argentina.  
*Contacto: López, Miryan Susana, Chacra 240 Barrio Hipotecario, calle 2 casa 3 (C.P. 3300). Posadas, Misiones, Argentina; mslo-  
pez2009@hotmail.com.  
Resumen  
Introducción: la activación de las respuestas inmunes innata y adaptativa en la enfermedad ce-  
líaca, lleva a una alteración de la red local de citoquinas y desarrollo de inflamación y lesión intesti-  
nal. Los polimorfismos en el promotor del gen IL10 podrían jugar un papel en la determinación de la  
expresión fenotípica de la enfermedad celíaca, desbalanceando el equilibrio a favor de un aumento  
de la expresión de citoquinas proinflamatorias. Objetivo: analizar la contribución de polimorfismos de  
nucleótido simple en el gen IL10 en la susceptibilidad a la enfermedad celíaca. Materiales y métodos:  
se extrajo ADN de sangre entera de 40 pacientes con enfermedad celíaca y de 80 controles y se am-  
plificó una región en el promotor del gen de IL10 que contiene los polimorfismos -1082 (rs1800896  
G/A), -819 (rs1800871C/T) y -592 (rs1800872C/A). Se secuenciaron amplicones de 695pb y, para  
cada polimorfismo, se estableció la presencia del alelo en homocigosis o heterocigosis. Se determinó  
el riesgo mediante el cálculo odds ratio (OR), considerando estadísticamente significativo un p < 0,05.  
Resultados: presentaron riesgo de desarrollar enfermedad celíaca los polimorfismos rs1800871T/C  
(OR = 2,22 [1,23 – 4,01]; p = 0,0073) y rs1800872A/C (OR = 2,78 [1,27–6,09]; p = 0,009), con un  
modelo dominante. El riesgo se asoció al sexo femenino (OR = 3,49, IC 95% [1,32 – 9,19]; p = 0,009) y  
a concentraciones de a-tTG-IgA ≥ 100 U/ml (OR = 2,63, IC 95% [1,10 – 6,28]; p = 0,03). Conclusiones:  
presentan riesgo de enfermedad celíaca los portadores del alelo menos frecuente T del rs1800871T/C  
y del alelo menos frecuente A del rs1800872A/C en el promotor del gen IL10, con un modelo dominan-  
te. El haplotipo que muestra asociación para el desarrollo de enfermedad celíaca es ATA. El análisis es-  
tratificado indica mayor riesgo de desarrollar la enfermedad en los portadores de los genotipos TC y TT  
del polimorfismo rs1800871T/C y de los genotipos AC y AA del polimorfismo rs1800872A/C asociados  
al sexo femenino y a las concentraciones de a-tTG-IgA ≥100 U/ml.  
Palabras clave: gen IL10, polimorfismo genético, enfermedad celíaca, susceptibilidad genética, trans-  
glutaminasa.  
Polymorphisms in the IL 10 gene promoter may contribute to susceptibility to celiac disease.  
Abstract  
Introduction: The activation of innate and adaptive immune responses in celiac disease leads to  
an alteration of the local cytokine network and the development of inflammation and intestinal injury.  
The polymorphisms in the IL10 gene promoter could play a role in determining the phenotypic expres-  
sion of celiac disease, changing the balance towards an increase in the expression of proinflammatory  
cytokines. Objective: To analyze the contribution of simple nucleotide polymorphisms in the IL10 gene  
to the susceptibility to celiac disease. Materials and methods: We extracted DNA from whole blood of  
40 patients with celiac disease and from 80 healthy individuals and then amplified a region in the IL10  
gene promoter that contains the polymorphisms -1082 (rs1800896 G/A), -819 (rs1800871C/T) and  
-592 (rs1800872C/A). We sequenced 695-bp amplicons, and, for each polymorphism, established the  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
Fecha de recepción:  
0/08/2019  
Fecha de aceptación:  
9/11/2019  
3
2
ByPC 2020;84(2):26-33.  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL 10 pueden contribuir  
con la susceptibilidad a la enfermedad celíaca.  
27  
presence of alleles in homozygosis or heterozygosis. We determined the risk by calculating the Odds  
Ratios (OR), considering a p<0.05 statistically significant. Results: The rs1800871T/C (OR = 2.22  
[
1.23-4.01], p = 0.0073) and rs1800872A/C (OR = 2.78 [1.27 -6.09], p = 0.009) polymorphisms were  
associated with celiac disease risk, with a dominant model. The risk was associated with females (OR  
3.49, 95% CI [1.32-9.19], p = 0.009) and with concentrations of a-tTG-IgA≥100 U/ml (OR = 2.63, 95%  
=
CI [1.10-6.28], p = 0.03). Conclusions: Carriers of the less frequent allele T of rs1800871T/C and the  
less frequent allele A of rs1800872A/C in the promoter of the IL10 gene, with a dominant model, present  
a risk of celiac disease. The haplotype that shows association with the development of celiac disease is  
ATA. The strategic analysis indicates a higher risk of developing celiac disease in carriers of the TC and  
TT genotypes of the rs1800871T/C polymorphism and of the AC and AA genotypes of the rs1800872A/C  
polymorphism associated with the female sex and concentrations of α-tTG-IgA ≥100 U/ml.  
Key words: IL10 gene, genetic polymorphism, celiac disease, genetic susceptibility, transglutaminase.  
Introducción  
de presentación, según el “Documento consenso de enfermedad  
El gen IL10 (interleuquina 10) está ubicado en el brazo largo celíaca 2017” difundido por el Ministerio de Salud de la Nación  
del cromosoma 1, en la posición 1q32.1, con un largo de 4891pb [15].  
y contiene 5 exones y 4 intrones [1]. La expresión del gen IL10 se  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL10 podrían jugar  
puede controlar en los niveles transcripcional y postranscripcio- un papel en la determinación de la expresión fenotípica de la EC,  
nal. La transactivación puede ocurrir por varios factores [2,3]. La cambiando el equilibrio hacia un aumento de la expresión de cito-  
proteína codificada por este gen es una citoquina homodimérica quinas proinflamatorias.  
de 35 kD, que se describió originalmente como “factor inhibitorio  
Para regular la actividad del promotor IL10, diversas inves-  
de la síntesis de citoquina” (CSIF), debido a su capacidad para in- tigaciones han reportado que 3 SNPs desempeñan un rol cau-  
hibir la secreción de citoquinas de los clones de células Th1 [4,5]. sal importante. Éstos están situados en las posiciones -1082  
Esta citoquina reguladora tiene efectos pleiotrópicos y está invo- (rs1800896A/G), -819 (rs1800871T/C) y -592 (rs1800872A/C)  
lucrada en la expresión de citoquinas proinflamatorias y en la pre- en relación con el sitio de inicio de la traducción. Juntos, forman  
sentación de antígenos a través del complejo MHC [6-9].Las prin- tres bloques de tipo haplo que codifican la expresión IL10 “alta”  
cipales células diana de los efectos inhibitorios de la IL10 son los (GCC), “intermedia” (ACC) o “baja” (ATA). La asociación de los  
monocitos/macrófagos, en los que suprime todas sus funciones SNPs en el promotor de IL10 y la cantidad de IL10 secretada son  
en la inmunidad innata y específica, mejora las funciones inhibi- altamente contextuales y dependen del tipo de célula, tiempo de  
torias, inductoras de tolerancia y de “captador” de estas células y estimulación, tipo de estímulo y la variación genética individual.  
también, la liberación de mediadores antiinflamatorios.  
La IL10 es un importante regulador de la inmunidad de la mucosa,  
La producción de citoquinas se puede modular por factores relevante también en su participación en los procesos inmunoló-  
genéticos y ambientales. La presencia de polimorfismos dentro gicos relacionados con la EC [9,22].  
de la codificación o de secuencias no codificantes del gen puede  
El objetivo del estudio fue analizar la contribución de los poli-  
alterar la eficiencia de la transcripción y, por lo tanto, la producción morfismos de nucleótido simple en el gen de la IL10 a la suscepti-  
de citoquinas. Diferentes polimorfismos de nucleótido simple bilidad a la enfermedad celíaca.  
(SNPs) en el promotor del gen IL10 se han asociado con la pre-  
valencia y la gravedad de enfermedades inflamatorias [10-13]. Materiales y métodos  
Los SNPs pueden estar localizados en regiones codificantes o  
Se realizó un diseño de casos y controles. Se obtuvieron mues-  
en la región promotora del gen, influenciando la actividad trans- tras de sangre de individuos previo a la obtención de un consen-  
cripcional del gen en intrones, en sitios de splicing o en regiones timiento informado. Se denominó “casos” a los pacientes con  
intragénicas [14].  
diagnóstico de celiaquía con títulos de anticuerpos anti-trans-  
La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad crónica, inmu- glutaminasa IgA (a-Ttg-IgA) en suero superior al valor de corte 10  
nomediada, sistémica, precipitada por la ingestión de proteínas U/ml y anormalidades de las vellosidades intestinales, según la  
tóxicas del trigo, avena, cebada y centeno, comúnmente llama- clasificación de Marsh, en muestras de tejido duodenal obtenidas  
das gluten, que afectan el intestino delgado en individuos gené- por biopsia endoscópica [15]. Se denominó individuos “control”  
ticamente predispuestos [15,16].La etiología de la EC implica a voluntarios sanos asintomáticos con a-Ttg-IgA negativos. Se  
factores genéticos y ambientales y su patogenia involucra inte- consideró como población pediátrica a los individuos menores de  
racciones complejas entre éstos y el sistema inmune [17-21].La 16 años y población adulta, a aquellos con 16 años o mayores al  
activación de las respuestas inmunes innata y adaptativa lleva a momento de la consulta.  
una alteración de la red local de citoquinas y conduce al desarrollo  
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Pro-  
de inflamación y lesión intestinal con diferentes formas clínicas vincial de Pediatría Dr. Fernando Barreyro.  
ByPC 2020;84(2):26-33.  
28  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL 10 pueden contribuir  
con la susceptibilidad a la enfermedad celíaca.  
Estudios serológicos. Determinación de anticuerpos  
Diseño de cebadores y amplificación de las regiones en estudio  
La determinación de anticuerpos a-tTG-IgA se realizó por  
Los cebadores para amplificar las regiones que contie-  
el método de enzimoinmunoensayo en suero, en individuos nen los polimorfismos rs1800896A/G, rs1800871T/Cy,  
con ayuno previo de 8 h. El equipo comercial utilizado está rs1800872A/C en el promotor del gen de IL10 se diseñaron  
desarrollado con transglutaminasa humana recombinante mediante el programa Primer3Plus, disponible en línea, utili-  
activada por gliadina y calcio y anti-IgA humana conjugada zando las secuencias de referencia contenidas en la base de  
con peroxidasa (Orgentec Diagnostica-Alemania). Se reali- datos GenBank (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/).  
zó la cuantificación del enzimoinumnoensayo en lector de A partir de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR),  
placas Stat Fax 303 (Awareness TechnologyInc-EEUU). La utilizando cebadores sentido (5`-3`): CACACACACAAATCCA-  
determinación contó con el testeo de la calidad a través del AGACAA y antisentido (5`-3`) CCTGGGATGAATACCCAAGAC, se  
uso de los controles negativo y positivo, provistos por el fa- obtuvo un amplicón de 695 pb que incluía los tres polimor-  
bricante (Orgentec Diagnostica-Alemania) y de un control fismos.  
de calidad externo específico para celiaquía, por suscripción  
La amplificación se realizó en un volumen final de 20 µl  
al Programa Externo de Evaluación de la Calidad (PEEC) de que contenía: Buffer 1X; MgCl 3,5 mM; dNTPs 200 µM; cebador  
2
la Fundación Bioquímica Argentina (FBA). El ADN genómico sentido y antisentido 0,5 µM; Taq polimerasa 1U; 1 µl de ADN  
se extrajo de las muestras de sangre entera por el método matriz (dilución 1+14). Las condiciones de ciclado fueron: pre  
de Salting Out modificado [23].  
desnaturalización a 94°C, 3 minutos, seguida de 25 ciclos de  
Tabla I. Análisis de riesgo de los polimorfismos rs1800896 A/G, rs1800871T/C rs1800872A/C del gen de IL10.  
Modelo  
Genotipo/  
alelo  
Casos  
Controles  
n %  
OR  
IC 95%  
p
n
%
rs1800896A/G  
G
A
26  
55  
21  
19  
2
33  
67  
53  
47  
13  
56  
104  
43  
35  
0
,84  
0,48-1,50  
0,44- 2,02  
0,56  
0,89  
65  
54  
46  
16  
AG – GG  
AA  
Do  
Re  
0,95  
37  
GG  
13  
0,29  
0,06- 1,38  
0,10  
AG-AA  
35  
87  
67  
84  
rs1800871T/C  
T
C
30  
50  
24  
16  
4
38  
62  
60  
40  
10  
90  
34  
126  
28  
52  
6
21  
2
,22  
1,23-4,01  
1,27-6,09  
0,36-5,16  
0,007  
0,009  
0,64  
79  
35  
65  
8
TC – TT  
CC  
Do  
Re  
2,79  
1,37  
TT  
TC-CC  
36  
74  
92  
rs1800872A/C  
A
C
30  
50  
24  
16  
4
38  
62  
60  
40  
10  
90  
34  
126  
28  
52  
6
21  
2
,22  
1,23-4,01  
1,27-6,09  
0,36- 5,16  
0,007  
0,009  
0,64  
79  
35  
65  
8
AC – AA  
CC  
Do  
Re  
2,79  
1,37  
AA  
AC-CC  
36  
74  
92  
ꢀn, número de pacientes; OR, odds ratio; IC, intervalo de confianza; p, significancia estadística.  
ByPC 2020;84(2):26-33.  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL 10 pueden contribuir  
con la susceptibilidad a la enfermedad celíaca.  
29  
Tabla II. Análisis de haplotipos de los polimorfismos en el promotor del gen IL10.  
Polimorfismo rs1800896  
rs1800871  
rs1800872  
Casos  
Controles  
p
OR  
p
(IC95%)  
n
%
n
%
A
C
C
T
C
C
A
13  
12  
14  
32  
31  
35  
39  
26  
12  
47  
33  
17  
0,13  
0,94  
0,02  
3
,50  
Haplotipo  
G
A
0,04  
(
1,29-9,46)  
ꢀn, número de pacientes; OR, odds ratio; IC, intervalo de confianza; p, significancia estadística.  
desnaturalización a 94°C, 30 segundos, hibridación a 55°C, 30 según los modelos de herencia Do y Re.  
segundos, elongación a 72°C, 40 segundos y extensión final En la tabla I se muestra el análisis de riesgo del alelo menos  
2°C, 5 minutos. Los amplicones de 695 pb obtenidos fueron frecuente para cada polimorfismo, según los modelos de heren-  
verificados mediante electroforesis en geles de agarosa al 2 % cia Do y Re. La tabla II muestra la frecuencia de haplotipos y la  
7
(
p/v) en buffer TBE 0,5X, teñidos con Gelred™ (Figura 1).  
asociación del haplotipo con la respuesta para el promotor del  
gen IL10. Se calculó el riesgo de tener el haplotipo ATA respecto  
de los haplotipos ACC y GCC. La estratificación por sexo, edad,  
Secuenciación del ADN  
Se realizó mediante el servicio de secuenciación automáti- concentración de anticuerpos a-tTG-IgA y sintomatología de EC  
ca de MACROGEN (http://dna.macrogen.com). Los electrofero- se muestran en las tablas III, IV y V.  
gramas obtenidos se editaron utilizando el programa Chromas  
Se encontró mayor riesgo de desarrollar EC en los portadores  
versión 2.6.4. Las secuencias obtenidas se compararon con de los genotipos TC y TT para el rs1800871T/C, asociado al sexo  
las depositadas en GenBank. Se examinaron y verificaron los y a concentraciones de a-tTG-IgA ≥100 U/ml (Tabla IV). Observa-  
polimorfismos, individualmente, en los electroferogramas; para ciones similares se presentaron para rs1800872A/C, ya que se  
cada SNP se estableció la presencia del alelo en homocigosis o encontró mayor riesgo de desarrollar EC en los portadores de los  
heterocigosis.  
genotipos AC y AA asociado al sexo femenino y a las concentra-  
ciones de a-tTG-IgA ≥ 100 U/ml (Tabla V).  
Análisis estadístico y genético de las muestras  
En las muestras controles se comprobó el equilibrio de Har- Discusión  
dy-Weinberg y se estableció la asociación con el factor de riesgo La participación de la inmunidad es uno de los procesos fun-  
presencia del alelo de menor frecuencia de cada SNP) [24]. El damentales en la patogénesis de la EC. La respuesta inmune es  
(
análisis de asociación/riesgo entre casos (pacientes celíacos) y generada por la presencia de partículas de gluten parcialmente  
controles para los polimorfismos en el gen IL10 se realizó usan- digeridas que atraviesan la membrana del enterocito. El aumento  
do los modelos de herencia dominante (Do) y recesivo (Re). Se de la permeabilidad intestinal, la cual regula el tráfico molecular  
utilizó la razón de proporciones Odds Ratios (OR) con intervalos entre el lumen intestinal y la submucosa, conduce a la producción  
de confianza de 95 %. El cálculo de los OR se realizó en el pro- y secreción de mediadores de la inflamación como respuesta al  
grama Epiinfo versión 7.2.1.0. Un p valor < 0,05 fue considerado antígeno alimentario, el gluten. La susceptibilidad o la resistencia  
estadísticamente significativo. La frecuencia de haplotipos y la individual radica en variaciones de las respuestas inflamatorias e  
asociación con la respuesta se realizó con el programa snpstats inmunológicas, generadas por cambios genéticos en los mediado-  
(
https://www.snpstats.net/start.htm). Se llevó a cabo el análi- res involucrados en estos procesos.  
sis de riesgo estratificado por sexo (femenino/masculino), edad La falta de asociación del rs1800896G/A para los modelos de  
pacientes pediátricos y adultos), concentración de anticuer- herencia analizados indica que este polimorfismo no contribuye  
pos a-tTG-IgA (< 100 U/ml y ≥ 100 U/ml) y sintomatología de EC de forma independiente a la susceptibilidad a la EC en nuestra  
clásica o no clásica) de los 3 polimorfismos en el promotor del población. Estudios realizados por Makni y col. [25] en cáncer y  
(
(
gen de IL10.  
Mohammadi y col. [26] en lupus eritematoso sistémico, han aso-  
ciado este polimorfismo con el riesgo de estas enfermedades con  
manifestaciones inflamatorias, como la EC.  
Resultados  
Se analizaron en el estudio 40 individuos casos (29 mujeres  
La frecuencia de los alelos A y G obtenida en los pacientes ce-  
y 11 hombres) con una edad media de 19 años (rango: 1 a 56 líacos (A 67 %; G 33 %) y controles (A 65 %; G 35 %) fue semejante y  
años) y 80 individuos controles (47 mujeres y 33 hombres) con no presentó riesgo de EC. Schmulson y col. [2] y Turner y col. [3]  
una edad media de 27 años (rango: 1 a 79 años).  
identificaron al alelo G asociado con una alta producción y el alelo  
El equilibrio de Hardy Weinberg no reveló desviaciones signi- A, con baja producción de IL10. La mayor frecuencia del alelo A en-  
ficativas en la población control, lo que permitió realizar los es- contrada en este estudio indicaría una baja producción de la cito-  
tudios de asociación de los polimorfismos en casos y controles, quina antiinflamatoria IL10, tanto en celíacos como en controles.  
ByPC 2020;84(2):26-33.  
30  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL 10 pueden contribuir  
con la susceptibilidad a la enfermedad celíaca.  
Tabla III. Análisis de riesgo estratificado según sexo, edad, concentración de anticuerpos a-tTG-IgA y sintomatología  
clásica y no clásica del rs1800986G/A, en función del modelo de herencia.  
OR  
IC 95%)  
OR  
(IC 95%)  
Mo  
Genotipo  
p
p
(
Femenino  
,78  
Masculino  
AG – GG  
AA  
1
1,00  
(0,22-4,63)  
Do  
Re  
0,25  
0,63  
1,00  
0,44  
(0,65-4,85)  
GG  
0
,76  
1,79  
(0,41-7,72)  
(0,25-2,31)  
AG-AA  
Niños  
Adultos  
AG – GG  
AA  
0
,67  
3,20  
(0,83-12,30)  
Do  
Re  
0,53  
0,93  
0,08  
0,91  
(
(
0,19-2,32)  
GG  
0
,94  
1,07  
(0,33-3,51)  
0,24-3,67)  
AG-AA  
a-tTG-IgA<100U/ml  
a-tTG-IgA≥ 100 U/ml  
AG – GG  
AA  
2
,42  
1,26  
(0,51-3,11)  
Do  
Re  
0,26  
0,62  
0,86  
(
0,49-11,99)  
GG  
1,12  
0,27-4,65)  
0,91  
(0,34-2,45)  
0
,87  
(
AG-AA  
Síntomas  
clásicos  
Síntomas no  
clásicos  
AG – GG  
AA  
0
,72  
2,69  
(0,55-13,15)  
Do  
Re  
0,51  
,57  
0,21  
1,00  
(
0,27-1,91)  
GG  
1,42  
,43-4,71  
1
0
0
(0,25-4,06)  
AG-AA  
ꢀMo, modelo de herencia; Do, dominante; Re, recesivo; n, número de pacientes; OR, odds ratio; IC, intervalo de confianza; p, significancia estadística; A,  
adenina; G, guanina.  
Los hallazgos sobre el polimorfismo rs1800871T/C reve- los pacientes con EC, en relación con los controles, fue más  
laron que los portadores del alelo menos frecuente T poseen frecuente (35 % vs 17 %), sin diferencias para las frecuencias  
mayor riesgo de EC (OR = 2,22, IC 95% [1,23-4,01]; p = 0,007). de los haplotipos ACC y GCC (Tabla II), en concordancia con lo  
Este alelo heredado en su forma Do (TC y TT) confiere riesgo de obtenido por Hofmann y col. [9] quienes también encontraron  
padecer la EC (OR = 2,79, IC 95% [1,27-6,09]; p = 0,009). El poli- que los haplotipos ATA fueron más frecuentes mientras que los  
morfismo rs1800872A/C mostró un riesgo similar para los por- haplotipos GCC fueron menos frecuentes en los pacientes con  
tadores del alelo A. Los portadores de este alelo en su forma Do EC. La frecuencia de GCC en las posiciones −1082, −819 y −592  
(CA y AA) mostraron riesgo de EC (OR = 2,78, IC 95% [1,27-6,09]; (rs1800896, rs1800871 y rs1800872) es superior al 50 % en  
p = 0,009) (Tabla I). los caucásicos pero inferior al 5% en las poblaciones de ascen-  
Nuñez y col. [27] estudiaron pacientes de la comunidad de dencia asiática [3]. La mayor prevalencia de haplotipo ATA del  
Madrid (España) y reportaron que los polimorfismos de la IL10 promotor de IL10 y, posteriormente, la expresión reducida de la  
rs1800896 y rs1800872 no parecen participar en la predispo- IL10 podrían contribuir, junto con la predisposición genética, al  
sición de la EC. Zupin y col. [28] estudiaron pacientes del no- desarrollo de la EC.  
reste de Italia y no observaron diferencias significativas para la  
El estudio de asociación, con un OR = 3,5, IC95% (1,29-9,46);  
distribución de los tres polimorfismos en el gen IL10 entre los p = 0,04, indicó un efecto de riesgo del haplotipo ATA con respec-  
pacientes celíacos y los controles, con la excepción de un riesgo to a los haplotipos ACC y GCC. Garrote y col. [10] observaron en  
ligeramente mayor para el alelo A del polimorfismo rs1800896 pacientes celíacos de las comunidades de Valladolid y Barcelo-  
en individuos varones HLA-DQ8.  
na (España) una mayor frecuencia del haplotipo GCC (asociado  
El haplotipo ATA, relacionado a baja producción de IL10, de a alta producción de IL10), en comparación con controles sa-  
ByPC 2020;84(2):26-33.  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL 10 pueden contribuir  
con la susceptibilidad a la enfermedad celíaca.  
31  
nos, mientras que el haplotipo ATA podría ser un marcador pro- ción de anticuerpos y síntomas clínicos para este polimorfismo  
tector. Nuñez y col. [27] y Zupin y col. [28] encontraron que la (Tabla III). En la estratificación por los mismos factores para el  
distribución de los haplotipos formados por esos tres SNPs (ACC, polimorfismo rs1800871T/C, el mayor riesgo de desarrollar EC  
ATA y GCC) fue semejante. Estos estudios, que miden la relación se encontró en los portadores de los genotipos TC y TT asociados  
entre la frecuencia de SNPs y la incidencia de la enfermedad y la al sexo femenino (OR = 4,47, IC 95% [1,67 – 12,03]; p = 0,002)  
penetrancia de haplotipos específicos en distintas poblaciones, (Tabla III) y a concentraciones de a-tTG-IgA≥100 U/ml (OR =  
presentan discordancia, lo que motiva su continua investiga- 3,04, IC95% [1,26 – 7,32]; p = 0,011) (Tabla IV). Observaciones  
ción. Los diferentes resultados encontrados pueden ser el pro- similares se presentaron para rs1800872A/C que indicaron ma-  
ducto de genotipos potencialmente variables con la aparición yor riesgo de desarrollar EC en los portadores de los genotipos  
de la enfermedad, por ejemplo, formas diferentes de presenta- AC y AA asociado al sexo femenino (OR = 3,49, IC 95% [1,32 –  
ción en niños y adultos, así como las diferencias regionales en la 9,19]; p = 0,009) y a las concentraciones de a-tTG-IgA ≥ 100 U/  
prevalencia de los distintos haplotipos de IL10.  
ml (OR = 2,63, IC 95% [1,10 – 6,28]; p = 0,03) (Tabla V).  
La asociación entre los genotipos de IL10 con la concentra-  
La influencia de factores como sexo, edad, concentración de  
anticuerpos a-tTG-IgA y diferente sintomatología (clásica y no ción de a-tTG-IgA ≥100 U/ml podría estar relacionada con una  
clásica) se evidenció a través de un análisis estratificado para alteración en la producción de la citoquina antiinflamatoria deri-  
cada polimorfismo, de acuerdo con el modelo de herencia. A dife- vada de los linfocitos T. El desbalance entre las citoquinas pro y  
rencia de Zupin y col. [4], quienes encontraron que el genotipo antinflamatorias es particularmente importante en el intestino  
AA del rs1800986G/A era más frecuente en varones, no se en- en la prevención de infecciones y/o inflamaciones de la muco-  
contraron diferencias al estratificar por sexo, edad, concentra- sa [2]. La expresión de IL10 está bajo el control de variantes  
Tabla IV. Análisis de riesgo estratificado según sexo, edad, concentración de anticuerpos a-tTG-IgA y sintomatología  
clásica y no clásica del rs1800871T/C en función del modelo de herencia.  
OR  
IC 95%)  
OR  
(IC 95%)  
Mo  
Genotipo  
p
p
(
Femenino  
Masculino  
TC – TT  
CC  
0,002  
0,93  
4
,47  
2,37  
(0,58-9,72)  
Do  
Re  
0,22  
0,41  
(
1,67-12,03)  
TT  
1
,09  
2,22  
(0,32-15,43)  
(
0,17-6,93)  
TC-CC  
Niños  
Adultos  
3,34  
TC – TT  
CC  
4
,00  
Do  
Re  
0,02  
0,55  
0,02  
---  
(
1,15-13,02)  
TT  
1
,65  
(1,13-9,87)  
a
(
0,32-8,39)  
TC-CC  
a-tTG-IgA<100U/ml  
,97  
a-tTG-IgA≥ 100 U/ml  
TC – TT  
CC  
2
3,04  
(1,26-7,32)  
Do  
Re  
0,07  
0,011  
0,77  
(0,89-9,95)  
TT  
1,31  
(0,21-8,31)  
2,74  
0
,24  
(0,48-15,67)  
TC-CC  
Síntomas  
clásicos  
Sìntomas no  
Clasicos  
TC – TT  
CC  
3
,71  
4,95  
(1,22-20,12)  
Do  
Re  
0,002  
,44  
0,016  
0,86  
(
1,57-8,75)  
TT  
1,70  
0,47-6,57)  
1,23  
(0,13-11,33)  
0
(
TC-CC  
ꢀMo, modelo de herencia; Do, dominante; Re, recesivo; n, número de pacientes; OR, odds ratio; IC, intervalo de confianza; p, significancia estadística; T,  
timina; C, citosina; a, no se encontraron celiacos adultos con el genotipo TT.  
ByPC 2020;84(2):26-33.  
32  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL 10 pueden contribuir  
con la susceptibilidad a la enfermedad celíaca.  
Tabla V. Análisis de riesgo estratificado según sexo, edad, concentración de anticuerpos a-tTG-IgA y sintomatología  
clásica y no clásica delrs1800872A/C en función del modelo de herencia.  
OR  
IC 95%)  
OR  
(IC 95%)  
Mo  
Genotipo  
p
p
(
Femenino  
Masculino  
AC – AA  
CC  
3,49  
1,32-9,19)  
0,009  
0,93  
2,69  
(0,65-11,06)  
Do  
Re  
0,16  
0,43  
(
AA  
1
,09  
2,22  
(0,32-15,43)  
AC-CC  
(0,17-6,93)  
Niños  
Adultos  
AC – AA  
CC  
4
,00  
3,09  
(1,05-9,09)  
Do  
Re  
0,02  
0,55  
0,04  
---  
(1,15-13,54)  
AA  
1
,65  
B
AC-CC  
(0,32-8,39)  
a-tTG-IgA<100U/ml  
a-tTG-IgA≥ 100 U/ml  
AC – AA  
CC  
2,95  
(0,89-9,97)  
2,63  
(1,10-6,28)  
Do  
Re  
0,07  
0,03  
0,77  
AA  
2,74  
(0,48-15,49)  
1,31  
(0,21-8,31)  
0
,24  
AC-CC  
Síntomas clásicos  
Síntomas no clásicos  
AC – AA  
CC  
3,02  
(1,11-8,15)  
3,71  
(1,03-13,42)  
Do  
Re  
0,03  
,40  
0,036  
---  
AA  
2,90  
(0,74-11,43)  
0
B
AC-CC  
ꢀMo, modelo de herencia; Do, dominante; Re, recesivo; n, número de pacientes; OR, odds ratio; IC, intervalo de confianza; p, significancia estadística; A,  
adenina; C, citosina; b, sin pacientes con el genotipo AA.  
del promotor del gen IL10 que resultan en el reclutamiento de Agradecimientos  
factores de transcripción y elementos reguladores. Los niveles  
Se agradece al Servicio de Gastroenterología del Hospital  
de IL10 están determinados por esas complejas interacciones de Pediatría Dr. F. Barreyro y a los Servicios de Gastroentero-  
[1,2] logía y de Anatomía Patológica del Hospital Escuela de Agu-  
La asociación entre los genotipos TC y TT del rs1800871 y los dos Dr. R. Madariaga, pertenecientes al Parque de la Salud,  
genotipos AC y AA del rs1800872 con el aumento del riesgo de Posadas, Misiones.  
EC observado en el grupo femenino podría corresponder al he-  
cho de que, en las mujeres, el haplotipo HLA influye en el desa- Asistencia científica, técnica y financiera  
rrollo de la EC más que otros factores. En las mujeres con EC, el  
Proyectos de Investigación Impacto Tecnológico y Social-  
grupo de estudio de Megiorni y col. [5] han observado, con más UNaM Resol 1588/15., Becas del Programa Estratégico de  
frecuencia que en los pacientes masculinos, la presencia de los Formación de Recursos Humanos en Investigación y Desa-  
alelos DQA1 y DQB1 que codifican los dímeros DQ2 o DQ8 relacio- rrollo (PERHID). Resol. 1334/18.  
nados con la epigenética específica de los padres. Hasta el pre-  
sente, no se encontraron reportes realizados por otros autores Referencias bibliográficas  
teniendo en cuenta el modelo de herencia ni buscando estable- [1]. National Center for Biotechnology Information. [Internet].  
cer la influencia de factores como sexo, edad, concentración de  
anticuerpos (a-tTG-IgA y a-DGP-IgG) y diferente sintomatología  
NCBI 2019 [citado 20 julio 2019]. Disponible en: https://  
www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3586.  
(clásica y no clásica), a través de un análisis estratificado para [2]. Iyer SS, Cheng G. Role of Interleukin 10 Transcriptional  
cada polimorfismo.  
Regulation in Inflammation and Autoimmune Disease. Crit  
ByPC 2020;84(2):26-33.  
Los polimorfismos en el promotor del gen IL 10 pueden contribuir  
con la susceptibilidad a la enfermedad celíaca.  
33  
Rev Immunol 2012;32(1):23-63.  
3]. Li X, Lalic J, Baeza - Centurion P, Dhar R, Lehner B. Changes  
sation Global Guidelines: Celiac Disease February 2017. J  
Clin Gastroenterol 2017;51(9):755-68.  
[
in gene expression shift and switch genetic interactions. [20]. Dieli-Crimi R, Cénit MC, Núñez C. The genetics of celiac di-  
Nat Commun 2019; 10: 3886.  
4]. O’Shea J, Gadina-Massimo SR. Cytokines and Cytokine Re-  
sease: A comprehensive review of clinical implications.  
Journal of Autoimmunity 2015;64:26-41.  
[
ceptors. En: Clinical Immunology Principles and Practice. [21]. Lebwohl B, Sanders DS, Green PHR. Coeliac disease. Lan-  
a. ed. USA: Rich R, Fleisher T, Weyand C; 2019. p. 127-55. cet 2017;391:70-81.  
5]. Turner DM, Williams DM, Sankaran D, Lazarus M, Sinnott [22]. Schmulson M, Pulido -London D, Rodríguez Ó, Morales -  
5
[
PJ, Hutchinson IV. An investigation of polymorphism in  
the interleukin-10 gene promoter. Eur J Immunogenet  
Rochlin N, Martínez - García R, Gutiérrez - Ruiz MC, López  
- Alvarenga JC, Gutiérrez - Reyes G. Polimorfsmos de IL-10  
y TNF-α en sujetos con síndrome de intestino irritable en  
México. Rev Esp Enfermedades Dig 2013;105(7):392-9.  
1997;24:1-8.  
[
6]. Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O’Annu Rev Im-  
munol. 2001;19:683-765.Garra A. Interleukin-10 and the [23]. Riera MA, Rojas ME, Zapata PD. Protocolo de extracción de  
interleukin-10 receptor. Annu Rev Immunol 2001;19:683-  
65.  
DNA por salting-out para pequeños volúmenes de sangre.  
Rev Cienc y Tecnol 2010;13:157-62.  
7
[7]. Sabat R, Grütz G, Warszawska K, Kirsch S, Witte E, Wolk [24]. Iniesta R, Guinó E, Moreno V. Análisis estadístico de poli-  
K et al. Biology of interleukin-10. Cytokine Growth Factor  
Rev 2010;21(5):331-44.  
morfismos genéticos en estudios epidemiológicos. Gac  
Sanit 2005;19(4):333-41.  
[8]. Hofmann SR, Rösen-Wolff A, Tsokos GC, Hedrich CM. Biolo- [25]. Makni L, Ben Hamda C, Al-Ansari AK, Souiai O, Gazouani E,  
gical properties and regulation of IL-10 related cytokines  
and their contribution to autoimmune disease and tissue  
injury. Clin Immunol 2012;143(2):116-27.  
Mezlini A et al. Association of common il-10 promoter gene  
variants with the susceptibility to head and neck cancer in  
Tunisia. Turkish J Med Sci 2019;49(1):123-8.  
[9]. Hofmann SR, Laass MW, Fehrs A, Schuppan D, Zevallos VF, [26]. Mohammadi S, Saghaeian Jazi M, Zare Ebrahimabad M,  
Salminger D et al. IL10 promoter haplotypes may contri-  
bute to altered cytokine expression and systemic inflam-  
mation in celiac disease. Clin Immunol 2018;190:15-21.  
Eghbalpour F, Abdolahi N, Tabarraei A et al. Interleukin 10  
gene promoter polymorphisms (rs1800896, rs1800871  
and rs1800872) and haplotypes are associated with  
the activity of systemic lupus erythematosus and  
IL10 levels in an Iranian population. Int J Immunogenet  
2019;46(1):20-30.  
[
10]. Trifunovic J, Miller L, Debeljak Ž, Horvat V. Pathologic pat-  
terns of interleukin 10 expression - A review. Biochem Med  
Zagreb) 2015;25(1):36-48.  
(
[11]. Faupel-Badger JM, Kidd LCR, Albanes D, Virtamo J, Wood- [27]. Núñez C, Alecsandru D, Varadé J, Polanco I, Maluenda C,  
son K, Tangrea JA. Association of IL-10 polymorphisms  
with prostate cancer risk and grade of disease. Cancer  
Causes Control 2008;19(2):119-24.  
Fernández-Arquero M et al. Interleukin-10 haplotypes in  
Celiac Disease in the Spanish population. BMC Med Genet  
2006;7:32.  
[12]. Gonsalkorale WM, Perrey C, Pravica V, Whorwell PJ, Hutch- [28]. Zupin L, Polesello V CE. Interleukin-10 gene promoter po-  
inson IV. Interleukin 10 genotypes in irritable bowel syn-  
drome: Evidence for an inflammatory component? Gut  
lymorphisms in celiac patients from north-eastern Italy.  
Hum Immunol 2014;75(7):656-61.  
2
003;52(1):91-3.  
[29]. Garrote JA, Arranz E, Gómez - González E, León AJ, Farré  
C, Calvo C et al. IL6, IL10 and TGFB1 gene polymorphisms  
in coeliac disease: Differences between DQ2 positive  
and negative patients. Allergol Immunopathol (Madr).  
2005;33(5):245-9.  
[
13]. Rosero C, Corredor M, Mejía L. Polimorfismos en genes  
implicados en el desarrollo de cáncer gástrico : revisión.  
A Review of Polymorphisms in Genes Involved in the  
Development of Gastric Cancer. Rev Col Gastroenterol  
2
016;31(4):391-402.  
[30]. Megiorni F, Mora B, Bonamico M, Barbato M, Montuori M,  
Viola F et al. HLA-DQ and susceptibility to celiac disease:  
Evidence for gender differences and parent-of-origin  
effects. Am J Gastroenterol 2008;103(4):997-1003.  
[
14]. Caratachea Checa MA. Polimorfismos genéticos: Impor-  
tancia y aplicaciones. Rev del Inst Nac Enfermedades  
Respir 2007;20(3):213-21.  
[15]. Ministerio de Salud Argentina. Documento de consenso  
de enfermedad celíaca 2017. Guía Minist. 2017;1-46.  
[
16]. Tye-Din JA, Galipeau HJ, Agardh D. Celiac Disease: A Re-  
view of Current Concepts in Pathogenesis, Prevention,  
and Novel Therapies. Front Pediatr 2018;6: 350.  
[
17]. Green PHR, Cellier C. Celiac Disease. N Engl J Med  
007;357(17):1731-43.  
18]. Green PHR, Lebwohl B, Greywoode R. Celiac disease. J  
Allergy Clin Immunol 2015;135(5):1099-106.  
19]. Bai JC, Ciacci C, Melberg J. World Gastroenterology Organi-  
2
[
[
ByPC 2020;84(2):26-33.