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Sánchez, ML. Biofármacos  
REVISIÓN  
Biofármacos  
Sánchez, Mercedes Leonor1*  
1Laboratorio de Inmunomoduladores y Regeneración de Órganos, Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos, Facultad  
de Medicina, Universidad Nacional de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.  
*
Contacto: Sánchez, Mercedes Leonor; mercedessanchez57@yahoo.com.ar; mercedes.sanchez@conicet.gov.ar  
Resumen  
Introducción: un biofármaco es un producto farmacéutico elaborado con materiales de partida de  
origen biológico, tales como microorganismos, órganos y tejidos de origen vegetal o animal, células o  
fluidos de origen humano o animal, así como de origen biotecnológico, que se obtienen a partir de una  
proteína o ácido nucleico por tecnología de ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante. Los biofár-  
macos son, por lo general, homólogos de las proteínas humanas o tienen un alto grado de similitud  
con las mismas. Los productos similares a los biofármacos (biosimilares) no tienen necesariamente  
el mismo perfil de seguridad y eficacia que los biofármacos originales. Puede esperarse que haya di-  
ferencias entre los productos biosimilares de diferentes fabricantes. Para respaldar el monitoreo de  
farmacovigilancia, se debe identificar con toda claridad el producto específico que se le da al paciente.  
Materiales y métodos: se utilizó el servicio de PubMed del NIH para encontrar bibliografía descriptiva  
de medicamentos biológicos y la página de ANMAT de la República Argentina, con especial atención  
sobre medicamentos biológicos, donde se encontraron las disposiciones vigentes. Objetivo: hacer una  
revisión actualizada de biofármacos y marco regulatorio en Argentina. Conclusión: en la República Ar-  
gentina, los biofármacos están regulados por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos  
y Tecnología Médica (ANMAT), en Estados Unidos, por la Administración de Alimentos y Medicamentos  
(Food and Drug Administration, FDA) y en Europa, por la Agencia Europea de Medicamentos (European  
Medicines Agency, EMA). La ANMAT brinda los elementos explicativos y la metodología a seguir para la  
obtención de los medicamentos biológicos y su inclusión en el mercado.  
Palabras clave: biofármaco, biosimilar, marco regulatorio, ANMAT.  
Biopharmaceuticals  
Abstract  
Introduction. A biopharmaceutical is a pharmaceutical product made with starting materials of bio-  
logical origin (such as microorganisms), organs and tissues of plant or animal origin, cells or fluids of  
human or animal origin, and/or biotechnological origin (when obtained from a protein or nucleic acid  
by recombinant DNA technology). Biopharmaceuticals are generally homologous, or highly similar,  
to human proteins. Products similar to biopharmaceuticals (biosimilars) do not necessarily have the  
same safety and efficacy profile as the original biopharmaceuticals, and differences between biosimi-  
lar products from different manufacturers are also expected. To support pharmacovigilance monitor-  
ing, the specific product given to a patient should be clearly identified. Materials and methods: the  
NIH PubMed service and the page of the National Administration of Medicines, Food and Medical Tech-  
nology of Argentina (ANMAT) were used to find descriptive bibliography of biological medicines, with  
special attention to those where the current regulations were found. Objective: To perform an updated  
review of biopharmaceuticals and their regulatory framework in Argentina. Conclusion: In Argentina,  
biopharmaceuticals are regulated by the ANMAT, in the USA by the Food and Drug Administration (FDA),  
and in Europe by the Agency European Medicines Agency (EMA). ANMAT provides the explanatory ele-  
ments and the methodology to follow to obtain biological medicines and include them in the market.  
Key words: biopharmaceutical, biosimilar, regulatory framework, ANMAT.  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa  
ISSN 2684-0359 Ed. electrónica  
Código Bibliográfico: RByPC  
Fecha recepción:  
1
5/03/2020  
Fecha aceptación:  
1/05/20  
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Introducción  
o la inmunoactividad, además de aquellas características  
Los medicamentos genéricos son fármacos obtenidos y datos físicos que tienen en común con las moléculas de  
por síntesis química. La principal diferencia entre los pro- origen químico.  
ductos farmacéuticos tradicionales y los biotecnológicos  
radica en que estos últimos son producidos por organismos información acerca del proceso de elaboración, los bancos  
vivos modificados genéticamente. celulares, el cultivo celular, la cosecha, el proceso de puri-  
Para el proceso de producción del IFA, se debe aportar  
El concepto de medicamento comprende, entre otros, a ficación, el envasado, las condiciones de almacenamiento  
aquellos de origen sintético, semisintético y biológico y difi- y transporte como la definición del lote, el sistema de nu-  
eren en que estos últimos se encuentran compuestos por meración de lotes y el tamaño de los mismos, incluyendo  
proteínas, ácidos nucleicos, azúcares o una combinación información acerca de la conformación de éstos a partir de  
compleja de estas sustancias. También pueden ser enti- pools.  
dades vivientes, tales como células o tejidos, o bien, deriva-  
Se debe presentar el diagrama de flujo y el resumen del  
dos de éstos. Se establecen las normas específicas, según proceso de producción del IFA. El diagrama de flujo debe  
los requisitos científicos y técnicos, y exigencias particula- incluir desde el inóculo original hasta la obtención del IFA,  
res para el registro de productos biológicos y sus modifica- conteniendo los procesos de purificación e indicando las  
ciones, con el fin de acreditar en forma fehaciente su cali- instancias de reprocesamiento de productos intermedios  
dad, eficacia y seguridad.  
o de un ingrediente farmacéutico activo, y un resumen es-  
La Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos quemático y descriptivo, indicando cada una de las etapas  
y Tecnología Médica (ANMAT) regula el registro de medica- del proceso de elaboración. Se debe incluir información rele-  
mentos por el Decreto 150/1992 y modificaciones posteri- vante, tal como las áreas involucradas, las instalaciones, el  
ores, mientras que la reglamentación para los medicamen- equipamiento mayor, los medios de cultivo y otros aditivos  
tos biológicos similares fue instaurada en julio del año 2008 utilizados, los niveles de duplicación, la concentración de  
y ambos fueron notificados en el Decreto 7075-11, en el De- células, los tiempos de cultivo y de mantenimiento, los con-  
creto 7729-11 y en la Disposición 3397-12 de la ANMAT. El troles de proceso, los ensayos, los parámetros operaciona-  
Decreto N°1271/13 aprueba la nueva estructura organizati- les y los criterios de aceptación de productos intermedios.  
va de la ANMAT y crea la Dirección de Gestión de Información Se deben identificar los pasos críticos, las especificaciones  
Técnica. Entre las funciones de esta nueva dirección, se y los criterios de aceptación correspondientes.  
destaca la tarea de mantener actualizados los sistemas  
A los fines de solicitar la inscripción en el REM de anticuer-  
registrales de la Administración Nacional en lo referente al pos monoclonales producidos a través de tecnología de ADN  
Registro de Especialidades Medicinales (REM), el Registro recombinante, deberá presentarse la información química,  
Nacional de Productores y Productos de Tecnología Médica farmacéutica y biológica establecida en la reglamentación  
(
RPPTM) y el Registro de Establecimientos, entre otros. general sobre medicamentos biológicos (Disposición AN-  
Mediante la Disposición de la ANMAT Nº 7075/11, se es- MAT N°7075/11) y en los capítulos I y II del Anexo de la Dis-  
tablecieron los requisitos y exigencias para el registro de posición 3397-2012 de la ANMAT.  
especialidades medicinales de origen biológico. Como se  
Según la Disposición 4008 del 26 de abril de 2017, es  
puede extraer de las reglamentaciones de la ANMAT, existen necesario asegurar la adecuada implementación de los es-  
requisitos específicos para la presentación de solicitudes tudios de farmacología clínica fase I, a través de los más al-  
de autorización e inscripción de medicamentos biológicos tos estándares éticos y científicos, minimizando los riesgos  
y/o anticuerpos monoclonales obtenidos por métodos de potenciales para los voluntarios que participan en dichos  
ácido desoxirribonucleico (ADN) recombinante. Se requi- estudios.  
ere la información química, farmacéutica y biológica de  
productos obtenidos por la vía de ADN recombinante, la in- Materiales y métodos  
formación sobre el ingrediente farmacéutico activo (IFA) y  
En la categoría biofármacos producidos por recombi-  
una detallada caracterización molecular: un esquema de la nación de ADN, se incluyen tanto las proteínas o polipépti-  
secuencia de aminoácidos indicando los sitios de glicosi- dos derivados de ADN recombinante, como los anticuerpos  
lación y otras modificaciones postraduccionales y también, monoclonales. Los productos derivados del ADN recombi-  
la masa molecular relativa. Se deben proporcionar especifi- nante pueden contener contaminantes potencialmente per-  
caciones de la estructura de orden superior, secundaria, judiciales, que no se hallan presentes en los equivalentes  
terciaria y cuaternaria (si corresponden), especificaciones preparados con los métodos ordinarios, y, en consecuencia,  
y métodos analíticos: justificación y criterios de aceptación, el proceso de purificación debe ser capaz de eliminarlos. Son  
estándares y materiales de referencia, caracterización y ejemplos de ello las endotoxinas en productos expresados  
trazabilidad a estándares internacionales (de existir). Para en células bacterianas, al igual que el ADN celular y los virus  
la caracterización de la estructura secundaria y terciaria, contaminantes en los derivados de células animales. Preo-  
deben utilizarse las técnicas analíticas más complejas cupa especialmente la contaminación con ácido nucleico  
como el dicroísmo circular, la resonancia magnética nuclear procedente de células transformadas de mamíferos, debido  
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a la posible presencia de ADN potencialmente oncogénico.  
El origen, fenotipo, genotipo y descripción del medio de  
El procedimiento de elaboración elegido condicionará la na- cultivo de la célula hospedadora (eucariota o procariota)  
turaleza y el nivel de los posibles contaminantes. La poten- debe ser informado, como así también, el patrón de creci-  
cial variabilidad del sistema durante la elaboración puede miento y el aspecto morfológico de la línea celular, que debe  
llevar a modificaciones que favorezcan la expresión de otros ser estable desde el banco celular maestro hasta el final de  
genes en el sistema hospedador - vector o que produzcan la elaboración. La estrategia de clonado del gen y la carac-  
menor rendimiento del producto o a diferencias cuanti - cu- terización del vector recombinante con su origen, caracter-  
alitativas de las impurezas presentes. La producción de cul- ización y análisis de la secuencia nucleotídica deben quedar  
tivos continuos es objeto de consideraciones similares. Es documentados; se recomienda informar las partes compo-  
indispensable, por lo tanto, contar con procedimientos que nentes del vector, los orígenes de replicación, los marcado-  
aseguren la uniformidad de las condiciones de elaboración res de resistencia a antibióticos, los promotores, las secuen-  
y del producto final.  
A modo de generalización, los procesos de elaboración las enzimas de restricción y, si es necesario que el producto  
biotecnológicos incluyen las siguientes etapas: sea sintetizado como una proteína de fusión, se recomienda  
Etapa de expansión celular (upstream): consiste en la incluir en la documentación las características del sistema  
cias moduladoras (enhancers), un mapa de digestión con  
•
•
•
obtención de una gran masa del organismo elaborador hospedador – vector, a la vez que el mecanismo de trans-  
a través de los procesos de fermentación bacteriana o ferencia del vector a la célula hospedadora (transfección,  
cultivo celular masivo, al fin de los cuales se cuenta con infección, microinyección, etc.), el número de copias, el es-  
la biomolécula impura y en condiciones de pH, fuerza tado físico (integrado o extracromosomal) y la estabilidad  
iónica, estado de agregación, etc., que deben ser modi- del vector en la célula hospedadora. Se deben describir los  
ficadas para su posterior procesamiento.  
métodos empleados para promover y controlar la expresión.  
Purificación (downstream): encadenamiento lógico  
Existe un banco celular maestro (BCM) y un banco celular  
de procesos que, partiendo del material anterior, debe de trabajo (BCT). Los bancos celulares pueden ser tanto de  
producir una molécula del grado de pureza requerido, células eucariotas como procariotas y proveen una fuente  
conservando plenamente su actividad biológica y tera- constante de material de partida para los ensayos. La ven-  
péutica. El proceso de downstream debe asegurar que taja de un sistema de bancos celulares es la capacidad de  
el producto cumpla todos los criterios de aceptabilidad contar con una detallada caracterización de la línea celular  
para ser empleado como principio activo.  
Recuperación: mediante el empleo de diversas nes con otras líneas celulares o con otros microorganismos.  
metodologías (micro y ultrafiltración, centrifugación, El BCM es una suspensión homogénea de células origi-  
y con una disminución de las posibilidades de contaminacio-  
precipitación salina o con solventes, filtración, rotura nales ya transformadas con el vector de expresión que con-  
celular, extracción en dos fases o con solventes, etc.), el tiene el gen deseado, la cual es distribuida en volúmenes  
material proveniente del proceso de upstream es llevado iguales dentro de recipientes individuales, en condiciones  
a condiciones previamente definidas, a fin de obtener la definidas para su criopreservación en nitrógeno líquido.  
materia prima cruda (principio activo de baja pureza) También, deben obtenerse datos para demostrar el número  
para su posterior purificación.  
de copias e identidad del sistema de expresión así como la  
•
•
Purificación: la materia prima cruda se purifica, medi- calidad y la cantidad de la proteína que éste produce. Debe  
ante diversos métodos como, por ejemplo, cromatografía confirmarse la secuencia de nucleótidos del gen clonado en  
líquida de inmunoafinidad, intercambio iónico, exclusión el estado de BCM.  
molecular, interacción hidrofóbica, etc. El material re-  
sultante puede ser denominado “principio activo puro” o rivadas del BCM luego de un número definido de pasajes,  
materia prima pura”. distribuida en volúmenes iguales dentro de recipientes in-  
El BCT es una suspensión homogénea de células de-  
“
Acondicionamiento: como ocurre con cualquier principio dividuales para su almacenamiento por criopreservación en  
activo, la materia prima pura debe ser acondicionada nitrógeno líquido. La localización, identificación e inventario  
para lograr un producto semielaborado (granel) que res- de las ampollas individuales deben ser cuidadosamente  
pete todos los requisitos correspondientes a un producto documentados. Se deben presentar datos sobre la uniformi-  
farmacéutico.  
Los productos biotecnológicos deben satisfacer las nor- de los cultivos sobre el mantenimiento del rendimiento del  
mas generales para el control de la calidad de los productos producto.  
dad de las condiciones de fermentación y de la propagación  
biológicos como ensayos de actividad, toxicidad, piretóge-  
El control de calidad de los bancos celulares debe incluir  
nos, estabilidad y esterilidad, además de los controles que información referente a la estabilidad a través de medidas  
aseguren la identidad y la pureza de la molécula obtenida, de viabilidad y de retención del vector, la identidad celular,  
comparándola contra una de referencia, así como un con- a través de su caracterización fenotípica, y se debe contar  
junto de ensayos que verifiquen su integridad, grado de con evidencias que demuestren que los bancos celulares es-  
agregación, secuencia correcta de aminoácidos, etc.  
tán libres de agentes infecciosos potenciales u oncogénicos  
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(virus, bacterias, hongos o micoplasmas). Se debe consid- Glicosilación  
erar la oncogenicidad potencial del banco celular, en el caso  
La glicosilación (unión covalente de cadenas de oligo-  
de células eucarióticas derivadas de mamíferos, así como sacáridos a una cadena peptídica) es una posible modifi-  
contar con registros fidedignos de la composición y origen cación posterior a la traducción de ARNm. Es característica  
de los medios de cultivo empleados para los bancos celula- de las proteínas recombinantes que se expresan a partir de  
res. Debido a que los sueros de animales pueden producir líneas de células eucariotas. La glicosilación puede tener in-  
respuestas alérgicas en seres humanos, deben realizarse fluencia sobre la farmacocinética y la función de la proteína,  
esfuerzos para reducir los niveles de suero requeridos para de modo que cambios en la glicosilación pueden tener im-  
la propagación y elaboración en cultivos celulares, tanto pacto significativo sobre las características farmacodinámi-  
como sea posible. La cantidad residual de suero o aditivos cas y la eficacia terapeútica de un producto.  
en el producto final debe ser determinada y no exceder los  
límites establecidos.  
La glicosilación es un indicador sensible del control del  
proceso. Idealmente, un producto debería ser caracteriza-  
Los requisitos de identidad, pureza, actividad y estabili- do, al menos una vez, en cuanto a la identificación de los  
dad del producto están estrechamente relacionados con la sitios de glicosilación, como así también respecto del car-  
tecnología de procesamiento empleada y las característi- bohidrato específico de cada sitio. La cuantificación de los  
cas fisicoquímicas y biológicas de un principio activo espe- azúcares específicos y los carbohidratos totales debería  
cífico, debiendo tenerse en cuenta el uso previsto para el realizarse en cada lote. En algunos casos, el predominio de  
producto. En el control de calidad de productos obtenidos ácido siálico puede hacer del isoelectroenfoque una técnica  
por tecnología de ADN recombinante, es frecuente emplear útil como alternativa a la cuantificación de azúcares es-  
la combinación de ensayos validados para el producto final y pecíficos en cada lote. Es óptimo fijar las especificaciones  
durante el proceso, para asegurar la eliminación de impure- acerca de la cantidad de cada isoforma para la liberación de  
zas no deseadas hasta alcanzar los niveles requeridos por la los lotes como asimismo, conocer la actividad específica de  
autoridad sanitaria. Resulta esencial la caracterización rigu- cada una de ellas.  
rosa del principio activo mediante métodos químicos, físicos  
y biológicos.  
Se pueden adoptar dos enfoques principales para de-  
terminar los azúcares unidos en forma covalente a la gli-  
coproteína. El primer enfoque es la determinación de la  
composición de azúcares unidos a una glicoproteína. El  
Contenido proteico  
La cuantificación de proteínas en un producto dado es segundo, liberar y separar las estructuras de oligosacári-  
una determinación importante por sí misma y porque los dos individuales unidas covalentemente a la misma. Este  
resultados de otras valoraciones como, por ejemplo, la ac- último permite obtener un mapa de oligosacáridos análogo  
tividad específica dependen del contenido proteico. Existen al mapeo peptídico para una proteína.  
varios métodos aceptados para la determinación del con-  
tenido proteico como la absorbancia ultravioleta, la fluo- Actividad biológica  
rescencia, los métodos de Lowry, de Bradford y de Kjeldahl.  
La actividad biológica de los biofármacos está condicio-  
También, se emplea el análisis de aminoácidos, la secuen- nada, en gran medida, por su estructura, el grado y el patrón  
ciación proteica, la determinación del amino-terminal y el de glicosilación (en el caso que se trate de una glicoproteí-  
carboxilo-terminal. Se determina el mapa peptídico y se re- na) y el perfil de isoformas del producto final.  
alizan valoraciones inmunológicas. Otras técnicas emplead-  
Existen diferentes sistemas de expresión de proteínas  
as son la electroforesis SDS / PAGE, el isoelectroenfoque, la recombinantes y organismos productores. El vector de ex-  
electroforesis capilar de alta resolución (HPCE), los méto- presión es elegido, normalmente, en combinación con el  
dos cromatográficos como la cromatografía líquida de alta sistema de expresión. Actualmente, se pueden sintetizar  
eficacia (CLAE) en fase reversa, CLAE de intercambio iónico, proteínas recombinantes en organismos vegetales y ani-  
CLAE de exclusión molecular y cromatografía de interacción males, tanto procariotas como eucariotas. Las proteínas  
hidrofóbica.  
recombinantes pueden ser expresadas en cultivos celula-  
res de bacterias, levaduras, hongos, mamíferos, plantas e  
insectos.  
Determinación de ADN  
El ADN residual de la célula hospedadora es una posible  
La mayoría de los polipéptidos secretados por eucariotas  
impureza, diferente en cada producto, porque depende del están glicosilados y el patrón de glicosilación de un determi-  
organismo hospedador y del proceso de purificación. Los nado polipéptido es específico de la especie, tejido y célula.  
niveles de ADN deben ser cuantificados empleando méto- La glicosilación contribuye con la especificidad en ciertas  
dos con una sensibilidad apropiada. Entre las técnicas em- interacciones proteicas, pero no siempre es necesaria para  
pleadas, pueden mencionarse la hibridación en dot-blot, la actividad de la proteína; por ejemplo, el gamma-interferón  
empleando sondas específicas marcadas, la tecnología de comercial producido en bacterias no está glicosilado, pero  
biosensores, la tecnología de la reacción en cadena de la po- hay casos en los que es esencial.  
limerasa (PCR), así como la determinación de carbohidratos.  
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Ensayo biológico para identidad y potencia  
dad del producto. La principal desventaja de estos métodos  
Los métodos para determinar la potencia de los productos es que pueden ser insensibles a cambios en la molécula, con  
biológicos obtenidos por técnicas de ADN recombinante son la lógica divergencia con la actividad en sistemas biológicos.  
de fundamental importancia, dado que miden la actividad  
del producto. La actividad biológica, expresada en unidades Inmunogenicidad de los bioterapéuticos  
internacionales, debe conservar una estricta relación directa  
Las modificaciones postraduccionales (PTMs) dan como  
con la masa del producto. Esto significa que el efecto biológi- resultado productos proteicos maduros. Estas modifica-  
co medido (actividad) por unidad de masa debe comportarse ciones incluyen glicosilación, acetilación, acilación, ADP-  
como una constante acotada dentro de límites especificados ribosilación, amidación, γ- carboxilación, γ- hidroxilación, for-  
y autorizados. La actividad expresada por unidad de masa se mación de enlaces disulfuro, fosforilación, procesamiento  
denomina “actividad específica” y constituye un parámetro proteolítico y sulfatación. Todas las células utilizan PTMs  
de identidad y/o pureza. Esencialmente, hay dos métodos para regular la actividad celular y estas PTMs tienen un im-  
para cuantificar la actividad: los análisis que emplean un pacto mayor en la evolución.  
modelo animal y los análisis basados sobre cultivos de cé-  
La respuesta inmunogénica a las moléculas terapéuti-  
lulas. Para medir la masa, se realizan análisis fisicoquímicos. cas puede generar anticuerpos antidroga (ADAs), los cuales  
Cada uno de estos métodos es de frecuente aplicación en el pueden ser neutralizantes o no neutralizantes. Los anticu-  
control de calidad de productos biológicos.  
. Análisis que emplean un modelo animal: los análisis bio- de manera tal que impiden la funcionalidad biológica de las  
miméticos en modelos animales han sido empleados rutinari- mismas.  
erpos neutralizantes se unen a las proteínas terapéuticas  
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amente, desde hace mucho tiempo, en el control de calidad  
Entre los años 1920 y 1930, se produjeron los primeros  
de productos biológicos. A pesar de su larga historia, tienen productos terapéuticos de la insulina, que tenían origen  
una serie de desventajas: la necesidad de un gran número de bovino y porcino y, por lo tanto, eran inmunogénicos en el  
animales de características definidas, contar con las insta- hombre. En algunos casos, fueron reportadas reacciones  
laciones apropiadas y el personal debidamente capacitado anafilácticas fatales.  
para el manejo de los animales, además de largo tiempo de  
La estructura molecular de las proteínas purificadas a  
análisis (días o semanas). Se emplean en aquellos casos partir de fuentes animales es diferente de las de la contra-  
donde los análisis basados sobre cultivos de células o mé- parte humana. Así, se espera que estas proteínas puedan  
todos fisicoquímicos no dan resultados más confiables que ser vistas como “extrañas” por el sistema inmune humano.  
los biomiméticos. Se podrán emplear métodos fisicoquímicos La remoción de la proinsulina, C-péptido, glucagón y so-  
cuando se especifique en la monografía correspondiente. La matostatina de preparaciones de insulina humana lleva a  
ventaja esencial de este tipo de métodos reside en que son una remarcable disminución de la inmunogenicidad. Estos  
los únicos capaces de reflejar fielmente la integridad y apro- resultados sugieren que los anticuerpos antinsulina pueden  
piada disponibilidad de la molécula biológica para expresar el ser generados contra las proteínas no-insulina o los con-  
efecto deseado.  
taminantes del tipo adyuvantes. Esta observación indica  
2. Análisis basados sobre cultivo de células (in vitro): que la desviación de la estructura del homólogo humano  
proveen información sobre el efecto del producto biológico no es la única determinante de la inmunogenicidad. Las im-  
en un sistema vivo, pero pueden dar menos información so- purezas han sido consideradas responsables de la misma.  
bre el estado conformacional de la molécula (integridad y  
Las hormonas de crecimiento humanas (hGH) derivadas  
reconocimiento por receptores específicos) que cuando se de las glándulas pituitarias de cadáveres y de pacientes  
utilizan animales. El hecho de que estos métodos puedan ser con hipofisectomía han sido usadas en niños con hipopitu-  
automatizados y repetidos un gran número de veces permite itarismo para estimular su crecimiento. La humanización de  
obtener resultados reproducibles.  
los anticuerpos monoclonales ha disminuido significativa-  
Por otra parte, los bioanálisis basados sobre cultivo mente la inmunogenicidad, especialmente, las reacciones  
de células pueden ser divididos en dos grupos: a) los que alérgicas culminantes en un shock anafiláctico observado  
necesitan cultivos primarios de origen humano o animal y b) con anticuerpos murinos tempranos, los cuales generan  
los que requieren líneas celulares en cultivo continuo como, anticuerpos humanos antiratón (HAMA). Sin embargo, al-  
por ejemplo, la medición del efecto de citoquinas, ya sea pro- gunos anticuerpos humanizados e incluso moléculas de  
moviendo la actividad celular o bien, inhibiendo la actividad o anticuerpo con secuencias humanas conllevan un riesgo  
secreción de otras citoquinas.  
. Análisis por métodos fisicoquímicos: este grupo de  
inmunológico.  
A menudo, la inmunogenicidad está asociada con se-  
3
análisis no se basa sobre un modelo vivo sino que, gener- cuencias únicas no humanas en las regiones del cluster de  
almente, tiene en cuenta la acción química de un producto diferenciación (CDRs) de estos anticuerpos. Los factores  
biológico. Estos métodos son comparativamente simples, intrínsecos influencian la inmunogenicidad de los anticuer-  
rápidos, precisos y exactos. Otra ventaja es que pueden ser pos; por ejemplo, aquellos dirigidos a los marcadores de la  
empleados para proveer resultados confiables de la estabili- superficie celular tienen un alto riesgo de inmunogenicidad,  
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mayor que aquellos dirigidos contra factores solubles. Las hace mención a los métodos y la clasificación de anticuer-  
razones para esto no están completamente dilucidadas, pos monoclonales e inflamación [11]. El cultivo y manten-  
pero se cree que ocurre a través de un mecanismo de in- imiento de cultivos celulares de este tipo es costoso. Se  
ternalización del antígeno y subsecuente procesamiento y validan las plantas de producción y se presentan también  
presentación por las células blanco [1, 2].  
requerimientos adicionales de bioseguridad para conseguir  
Los cambios en la manufactura de los medicamentos la aprobación por parte de las agencias reguladoras, ya que  
biológicos son habituales, aunque los profesionales de la cualquier contaminante de un cultivo celular de mamífero  
salud y los pacientes a menudo no son conscientes de ello. es susceptible de pasar al paciente que recibe la medi-  
Por ejemplo, el infliximab ha sufrido más de 35 alteraciones cación. Todo esto repercute en el precio final del producto.  
en su vida clínica, en un período cercano a los 20 años [3]. Además, la EMEA exige dos etapas diferenciadas: la primera  
La mayoría de estos cambios son menores y el productor hace referencia a exigencias de tipo general, aplicables a to-  
demuestra al ente regulador que los biológicos no fueron dos los biosimilares, y la segunda recoge requisitos más es-  
modificados a nivel fisicoquímico [4]. Sin embargo, no todos pecíficos, de aplicación a cada biosimilar concreto en desar-  
los cambios son triviales y algunos son introducidos con la rollo. En la primera etapa de requisitos legales de aplicación  
intención explícita de mejorar los parámetros clínicos.  
general, se incluyen aspectos de calidad en los procesos de  
La evolución biológica describe cómo los cambios en la obtención y fabricación del biosimilar, así como aspectos  
manufactura hacen que las propiedades de los medicamen- clínicos y no clínicos referentes a su obtención. En relación  
tos biológicos se diferencien del original [5]. Por ejemplo, con las exigencias más específicas, que constituyen el se-  
una proteína recombinante puede sufrir alteraciones se- gundo cuerpo de la guía, han sido publicados cuatro anexos  
cuenciales en los tres componentes: la substancia biológi- con requisitos específicos sobre el desarrollo, la fabricación  
camente activa, el estabilizador y el empaquetamiento, y la autorización de biosimilares de insulina recombinante,  
transformándose en una droga biológica cuyos principales de hormona de crecimiento recombinante, de factores de  
componentes han sido cambiados. El interrogante que se crecimiento de colonias de granulocitos y de eritropoyetina  
plantea es: ¿la droga modificada mantiene el perfil de se- recombinante (rEPO).  
guridad y eficacia de la droga original? La evolución biológi-  
Aunque la farmacoepidemiología de agentes biológi-  
ca puede mejorar o empeorar la seguridad. Los cambios en cos se está volviendo cada vez más compleja, un principio  
los productos biológicos a menudo se realizan con la inten- simple para evaluar el riesgo de eventos adversos es ase-  
ción de mejorar una droga biológica establecida, en general, gurar medidas de comprobación de casos y exposición del  
para disminuir su inmunonegnicidad e incrementar su tol- paciente. Los registros biológicos logran esto a través de  
erancia y seguridad [6-9].  
La única manera de demostrar similitud entre el innova- el seguimiento de los cambios de fabricación.  
dor y el biosimilar en el desarrollo es a través de ensayos Con respecto a la evolución biológica en sí misma, fab-  
informes activos imparciales de eventos adversos junto con  
clínicos comparativos. A pesar de esto, su insuficiente po- ricantes y reguladores aceptan fácilmente que puede me-  
tencia para detectar complicaciones iatrogénicas poco jorar el perfil de seguridad a corto plazo de un fármaco y  
frecuentes convierte la exigencia de la realización de una tienen mayor resistencia a aceptar que podría alterar el per-  
farmacovigilancia activa en un requisito indispensable fil de seguridad a largo plazo [12, 13]. Algunos reguladores  
para la autorización y posterior comercialización de los bio- y fabricantes han cuestionado la validez de las fuertes se-  
similares. El desarrollo de los medicamentos biosimilares ñales de seguridad con productos biológicos evolucionados  
comprende un proceso mucho más complejo que el de los que, por necesidad, se basan sobre datos de notificación  
medicamentos genéricos tradicionales, lo que se traduce en espontánea y no, sobre estudios farmacoepidemiológi-  
costos de obtención muy superiores a los de los fármacos cos rigurosos [12, 13]. El aumento de la inmunogenicidad  
de síntesis química, tanto en términos de tiempo como de puede producir serios efectos adversos, mientras que las  
dinero.  
reducciones en la inmunogenicidad pueden aumentar la  
biodisponibilidad del fármaco y desenmascarar los efectos  
tóxicos de los mismos. [14, 15].  
Discusión  
En el laboratorio, se ha puesto a punto una técnica de  
Los profesionales de la salud deben ser conscientes del  
obtención de una proteína de fusión compuesta por el inhi- fenómeno de la evolución biológica, mientras ejecutan los  
bidor secretorio de serino proteasas (SLPI) y otra serpina informes de la seguridad de los fármacos, y deberían evitar  
denominada “Cementoin”. En una publicación de Scientific la complacencia cuando se prescriben agentes biológicos  
Report de Springer Nature del año 2018, [10] se detallan establecidos.  
los ensayos llevados a cabo para determinar la actividad bi-  
La trazabilidad de los medicamentos biosimilares es un  
ológica de esta proteína de fusión en comparación con SLPI. aspecto que actualmente genera cierta controversia. Se  
Los anticuerpos monoclonales pueden ser producidos acepta que se deben establecer sistemas adecuados que  
de varias formas, según sea su origen murino o humano. permitan asegurar la trazabilidad de los biosimilares, una  
En una revisión publicada previamente en esta revista, se vez que éstos lleguen al mercado. En la actualidad, se uti-  
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Sánchez, ML. Biofármacos  
liza el mismo sistema de identificación que en el caso de en los estudios preclínicos y clínicos exigidos como en la ob-  
los genéricos de síntesis química, de manera que se asigna ligatoriedad para el laboratorio fabricante de implementar  
el mismo nombre de identificación o nombre de propiedad un plan de farmacovigilancia y gestión de riesgos tras su  
internacional (INN, international nopropietary name) a comercialización. Esto, unido a la reducción que conlleva el  
medicamentos biosimilares diferentes, desarrollados a par- uso de los biosimilares en los costos de los tratamientos,  
tir de un mismo producto innovador de referencia. Algunas permitirá a un mayor número de pacientes acceder a estos  
opiniones consideran que este sistema de nomenclatura medicamentos.  
puede dificultar la correcta identificación de cada producto  
Los biofármacos son muy lábiles y, por lo general, de  
biosimilar en el momento en que salga al mercado, aspecto administración parenteral. Si se tomaran oralmente, se  
clave en las funciones de farmacovigilancia. Para intentar destruirían a causa de los ácidos y enzimas en el estómago  
paliar este problema, algunos expertos creen que se debería antes de alcanzar el torrente sanguíneo. Son termosensi-  
incluir en el INN algún identificador diferencial entre los bio- bles y deben almacenarse dentro de rangos de temperatura  
similares. Otras fuentes consideran que la trazabilidad no muy específicos. Para un medicamento de síntesis química  
se pierde, aunque diversos biosimilares tengan el mismo compuesto de una pequeña molécula, puede ser suficien-  
INN, ya que cada uno tiene un nombre comercial registrado te un estudio de bioequivalencia que involucre un número  
diferente.  
pequeño de sujetos para demostrar la “igualdad” de éste,  
Para entender la posición de los biosimilares en tera- pero para un biofármaco, se requiere establecer, con un  
péutica, es necesario explicar que, en nuestro entorno, los nivel de certeza razonable, que las diferencias de los pro-  
medicamentos biotecnológicos son, en su mayoría, medi- cesos de producción entre el producto original y el similar  
camentos clasificados como de uso hospitalario y, por lo no afectarán la seguridad y/o eficacia del producto para los  
tanto, es en este ámbito donde mayoritariamente se situará pacientes. No es suficiente tener la experiencia en la elabo-  
el debate sobre la selección y la utilización de biosimilares. ración de dicho producto, sino que se requieren controles  
Diversos elementos como la disminución de costos, las durante el proceso, estudios de toxicidad, farmacocinética  
políticas institucionales, los programas de gestión de ries- in vivo, estudios de farmacodinámica y fundamentalmente,  
gos, entre otros, serán aspectos a evaluar en una primera estudios de inmunogenicidad y otros estudios clínicos de  
instancia por parte de las comisiones farmacoterapéuticas seguridad y eficacia que en cada caso sean necesarios.  
de los hospitales. Aun así, después de un cierto tiempo, una  
Los fármacos biológicos como las proteínas recombi-  
vez normalizada su utilización, es probable que se pase a nantes y los anticuerpos monoclonales han revolucionado  
una etapa en que los biosimilares/biotecnológicos se pu- el tratamiento de numerosas enfermedades. Las princi-  
edan considerar (con los matices adecuados) equivalentes pales aplicaciones son el tratamiento de la diabetes, la ane-  
terapéuticos en todos sus efectos. Por otra parte, desde los mia, las alteraciones de la hemostasia, las enfermedades  
Servicios de Farmacia se deberán asegurar los procesos de neurológicas, las enfermedades hematológicas, las hepa-  
trazabilidad, mientras los INN sean los mismos que los de titis B y C, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la  
los biotecnológicos de referencia.  
enfermedad de Crohn, distintos tipos de cáncer avanzado o  
El impacto de los biosimilares en el ámbito de la aten- metastásico y los trasplantes, aunque también ha sido de-  
ción primaria es más limitado, como mínimo en una primera scripto su uso en la terapia génica.  
etapa, ya que la mayoría de ellos son de uso hospitalario.  
Además, se debe recordar que, a diferencia de los medica- Referencias bibliográficas  
mentos genéricos, los biosimilares se definen como medica- [1]. Harding FA, Stickler MM, Razo J, DuBridge RB. The im-  
mentos no intercambiables en el proceso de dispensación,  
de acuerdo con el marco legal actual.  
munogenicity of humanized and fully human anti-  
bodies: residual immunogenicity resides in the CDR  
regions. mAbs. 2010;2(3):256-65.  
Los fármacos obtenidos por biotecnología son una clase  
terapéutica con características específicas diferenciales en [2]. Radstake TR, Svenson M, Eijsbouts AM, van den Hoo-  
relación con los fármacos convencionales que se obtienen  
por síntesis química o los que se extraen de productos na-  
turales y, por lo tanto, los biosimilares no son a los medica-  
mentos biológicos innovadores lo que los genéricos, a los  
productos de síntesis química. Se demuestra que el término  
gen FH, Enevold C, van Riel PL, et al. Formation of an-  
tibodies against infliximab and adalimumab strongly  
correlates with functional drug levels and clinical  
responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.  
2009;68(11):1739-45.  
“genérico” no es aplicable y que los biosimilares no pueden [3]. Schneider CK. Biosimilars in rheumatology: the wind of  
ser regulados de la misma forma que los medicamentos  
change. Ann Rheum Dis. 2013;72(3):315-8.  
genéricos. No obstante, dado que los biosimilares se ob- [4]. Chirino AJ, Mire-Sluis A. Characterizing biological prod-  
tienen mediante procesos de fabricación cuya calidad se  
controla de forma similar a la de los productos biotecnológi-  
cos innovadores, es posible garantizar en ambos tipos de  
ucts and assessing comparability following manufac-  
turing changes. Nat Biotechnol. 2004;22(11):1383-  
1391.  
productos su eficacia y seguridad, las cuales se basan tanto [5]. Ramanan S, Grampp G. Drift, evolution, and divergence  
ByPC 2020;84(3):44-51.  
Sánchez, ML. Biofármacos  
51  
in biologics and biosimilars manufacturing. Bio-  
Drugs.2014;28(4):363-72.  
[
6]. Giovannoni G, Barbarash O, Casset-Semanaz F, Jaber A,  
King J, Metz L, et al. Immunogenicity and tolerability  
of an investigational formulation of interferon-beta1a:  
24- and 48-week interim analyses of a 2-year, single-  
arm, historically controlled, phase IIIb study in adults  
with multiple sclerosis. Clini Ther. 2007;29(6):1128-  
45.  
[
[
[
[
7]. Khan O, Rieckmann P, Boyko A, Selmaj K, Zivadinov R,  
Group GS. Three times weekly glatiramer acetate in  
relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol.  
2013;73(6):705-13.  
8]. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR, Tallman MS,  
Klinge SA, McWilliams N, et al. Pure red-cell apla-  
sia and epoetin therapy. N Engl J Med. 2004 Sep  
30;351(14):1403-8.  
9]. Grillberger L, Kreil TR, Nasr S, Reiter M. Emerging trends  
in plasma-free manufacturing of recombinant protein  
therapeutics expressed in mammalian cells. Biotech-  
nol J. 2009;4(2):186-201  
10]. Maffia PC, Guerrieri D, Villalonga X, Caro F, Gomez S,  
Tateosian N, et al. Cementoin-SLPI fusion protein  
binds to human monocytes and epithelial cells and  
shows higher biological activity than SLPI. Sci Rep.  
2018;8(1):5332.  
[
[
11]. Sánchez ML. Anticuerpos monoclonales empleados  
como agentes terapéuticos en enfermedades inflama-  
torias. Bioquímica y Patología Clínica. 2013;77(3):27-  
33.  
12]. Ben-Amor AF, Trochanov A, Fischer TZ. Cumulative  
Review of Thrombotic Microangiopathy, Thrombotic  
Thrombocytopenic Purpura, and Hemolytic Uremic  
Syndrome Reports with Subcutaneous Interferon be-  
ta-1a. Advances in therapy. 2015;32(5):445-54.  
13]. Braun MM, Wise RP, Wood JJ. Epoetin and pure red-cell  
aplasia. N Engl J Med. 2005;352(5):511-2; author re-  
ply 511-2.  
14]. Kavanagh D, McGlasson S, Jury A, Williams J, Scolding  
N, Bellamy C, et al. Type I interferon causes thrombotic  
microangiopathy by a dose-dependent toxic effect on  
the microvasculature. Blood. 2016;128(24):2824-33.  
15]. Hesse D, Sellebjerg F, Sorensen PS. Absence of MxA  
induction by interferon beta in patients with MS  
reflects complete loss of bioactivity. Neurology.  
[
[
[
2009;73(5):372-7.  
ByPC 2020;84(3):44-51.