Introducción

La osteoporosis (OP) se define como “una enfermedad esquelética caracterizada por una resistencia ósea disminuida que predispone a un aumento en el riesgo de fracturas”. La resistencia ósea refleja la integración entre la densidad y la calidad ósea. La densidad ósea está determinada por el valor máximo de masa y la calidad ósea depende de la arquitectura, el recambio óseo, la acumulación de microlesiones y la mineralización^1,2. La regla de oro para estimar clínicamente la fuerza ósea consiste en medir la densidad mineral ósea (DMO) por absorciometría, con rayos X de doble energía (DEXA) enfocándose, en general, en la cadera y la zona lumbar. Esta metodología diagnóstica permite, además, predecir el riesgo de fractura del paciente y monitorizar la efectividad de su tratamiento.

La definición operacional de osteoporosis propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS) involucra la presencia de una DMO de 2,5 desvíos estándar (DS) o más por debajo del valor promedio para mujeres jóvenes sanas posmenopáusicas y hombres de 50 años o más. De acuerdo con esto , un T-score <-2,5 DS equivale a osteoporosis, un T-score mayor que -1,0 DS denota una DMO normal, mientras que un T-score entre -1,0 y -2,5 DS indica osteopenia³.

La OP afecta anualmente a 200 millones de personas en todo el mundo causando alrededor de 8,9 millones de fracturas⁴. Estas son una importante causa de morbilidad y mortalidad y tuvieron un impacto económico en la Unión Europea (2010) de 40 billones de dólares y, en Estados Unidos, de 20 billones en 2015⁵. Se ha estimado que la situación actual de Latinoamérica se asemeja a la europea⁶. Por otro lado, cabe destacar que existen varias guías de práctica clínica consensuadas para el diagnóstico y tratamiento de la OP⁷.

Los mecanismos de formación ósea constan básicamente de tres pasos⁸:

- Los osteoblastos entregan una nueva matriz extracelular proteica (osteoide);

- En un tiempo de semanas a meses, se mineraliza (se forman cristales de hidroxiapatita en las fibrillas de colágeno);

- Por último, se mantiene la integridad del esqueleto a través de la unidad de remodelación ósea⁹; que comprende resorción (mediada por los osteoclastos) y formación de hueso existente (mediada por osteoblastos)^10,11.

En OP se observa un aumento de la expansión de los osteoclastos junto con diferenciación inadecuada, disminución de actividad y aumento de la apoptosis de los osteoblastos¹².

En esta revisión, se presentarán algunas de las opciones diagnósticas y terapéuticas que la biotecnología ha ofrecido para la OP, especialmente en mujeres posmenopaúsicas (OPMM).

Materiales y Métodos

Se efectuó una revisión de la literatura buscando artículos de relevancia sobre productos biofarmacéuticos, bioterapias y/o biomarcadores aprobados o en instancias clínicas, destinados a OP. La búsqueda se realizó utilizando como palabaras clave: i) osteoporosis and monoclonal antibodies; ii) osteoporosis and biopharmaceuticals and biotherapies and biomarkers; iii) osteoporosis and monoclonal antibodies and Biotherapies and biomarkers. y se llevó a cabo en las bases de datos de MEDLINE/Pubmed, Scielo (Scientific Electronic Library Online), Lilacs BVS y Google Scholar.

Los criterios de inclusión usados fueron: i) solo artículos en idioma inglés o español; ii) publicados entre 2014 y 30 de junio de 2019; iii) que se trataran de una revisión sistemática o de un artículo original de interés que cubriera alguno de los aportes mencionados de la biotecnología o que abarcaran desde ciencias básicas hasta estudios clínicos.

Los criterios de exclusión fueron: i) existencia de patología concomitante; ii) administración concomitante de suplementos dietarios, compuestos/mezclas químicas o fármacos convencionales no aprobados para OP o con efectos en las vías de señalización del tejido óseo.

Después de seleccionar los artículos definitivos, se procedió a describir sus hallazgos más importantes de forma cualitativa. Finalmente, se analizaron 82 artículos científicos.

Resultados

Biofármacos

El primer biofármaco aprobado fue teriparatide, un análogo recombinante humano de la fracción 1-34 de PTH que incentiva la formación de hueso nuevo en las superficies óseas trabeculares y corticales (periósticas y/o endósticas ) por estimulación preferencial de la actividad osteoblásticasobre la osteoclástica. Desde 2002, está indicado para el tratamiento de la OPMM con alto riesgo de fractura. En 2003, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) estableció un estudio de vigilancia para osteosarcoma como compromiso de poscomercialización, para evaluar una potencial asociación con este tumor, teniendo en cuenta los resultados preclínicos observados; a los 7 años del estudio no se detectó un patrón indicativo de asociación entre el tratamiento con este biofármaco y la aparición de osteosarcomas en humanos¹³.

El segundo tipo de biofármacos aprobados son los anticuerpos monoclonales (mAb), que pueden ser de diverso origen y, por ende, tener diferencias con respecto a la estructura de la inmunoglobulina, la eficacia de su uso y los efectos adversos asociados a su utilización . Hay de tipo murino, quimérico, humanizado o humano. Esto se encuentra indicado en el nombre del anticuerpo, que se compone de un nombre de fantasía escogido por el fabricante, un prefijo que señala el blanco terapéutico, un fragmento que indica el origen de la inmunoglobulina y el sufijo -mab^14,15.

Su actividad biológica está íntimamente relacionada con su estabilidad estructural, de conformación y química, y, aunque su desarrollo y aprobación representen un gran desafío, existen algunos ya comercializados y otros en fases clínicas para el tratamiento de la osteoporosis¹⁶.

Denosumab (Prolia®)

Es un mAb humano de tipo IgG2, indicado para tratar por vía subcutánea (SC) casos de OPMM. Ejerce su acción contra el activador del receptor RANK (del inglés, Receptor Activator of Nuclear Factor κ B). Tanto RANKL como el ligando del receptor RANK y el factor estimulante de colonias de macrófagos son mediados por osteoblastos y regulan el reclutamiento y diferenciación de osteoclastos^17,18,19. El denosumab, al bloquear la interacción RANKL/RANK, inhibe la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, con una consecuente disminución en la resorción ósea del hueso trabecular y cortical¹⁷. Fisiológicamente, la osteoprotegerina (OPG) es un receptor señuelo soluble que se une a RANKL y bloquea la activación del receptor RANK preservando así el esqueleto de la resorción extrema^14,18 (Figura 1). En la figura, se grafica la interacción entre el receptor activador del ligando del factor nuclear-κB (RANK) y la osteoprotegerina (OPG) en la actividad de los osteoclastos¹⁸.

Varios estudios clínicos sustentan la efectividad del denosumab. En el ensayo clínico FREEDOM (Fracture reduction evaluation of Denosumab in osteoporsis every 6 months), se evaluó su eficacia y seguridad hasta por 10 años de tratamiento, con administraciones cada 6 meses. Cuatro mil quinientas cincuenta mujeres participaron y, en el grupo tratado, la DMO ganó 13,7 % en la columna lumbar y 4,0 % en la cadera luego de 5 años de tratamiento. En un estudio de fase II, denosumab se administró hasta por 8 años en mujeres posmenopáusicas de baja DMO, con consecuentes aumentos de 16,5 % y de 6,8 % en las mismas regiones, respectivamente¹⁹.

Las pacientes tratadas en ensayos clínicos con Prolia® registraron una disminución en los marcadores de resorción ósea de los telopéptidos carboxiterminales del colágeno tipo I (CTX) en suero de un 85 % a los tres días, que se mantuvo durante el intervalo de administración. Al final de cada intervalo de administración, la disminución del CTX se atenuó desde ≥ 87 % hasta aproximadamente ≥45% (intervalo 45 - 80 %) y dejó en evidencia una propiedad muy importante del biofármaco. No se han observado anticuerpos neutralizantes contra denosumab (Prolia®), y se redujo significativamente el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera²⁰, además de reportarse menos riesgo asociado de fracturas femorales atípicas y presentarse osteonecrosis de mandíbula en el 1,8 % de los pacientes a los tres años²¹.

Finalmente, se llevó a cabo un ensayo de fase 3 para estudiar la eficacia y seguridad contra fracturas, con la administración de denosumab en la dosis acordada para caucásicos (60 mg cada 6 meses), en 1262 hombres y mujeres japoneses con osteoporosis, mayores de 50 años, con resultados exitosos²².

Más recientemente, algunos estudios sugirieron que teraparatide es capaz de ejercer su actividad biológica aun cuando la renovación ósea está completamente suprimida por el tratamiento con denosumab. La terapia combinada se asoció con aumentos significativos de la esclerostina (SOST) y de la proteína 1 relacionada con Dickkopf (DKK1)²³.

Anticuerpos antiesclerostina

La esclerostina (glicoproteína secretada por los osteocitos) disminuye la formación de hueso nuevo al antagonizar la unión del ligando Wnt al receptor Frizzled (FZD) y los correceptores LRP5/6, que motivan la vía canónica de Wnt/β-catenina conduciendo a la fosforilación de LRP5/6 y la unión de la axina al complejo de receptores^17,24e inhibiendo los receptores LRP4–6 en los osteoblastos ^28,29,30.

La β-catenina se transloca al núcleo e interactúa con factores de transcripción TCF/Lef-1^17,25,26 activando genes promotores que favorecen la osteogénesis y con ello, el aumento de la masa ósea. Esta vía promueve la diferenciación de células madre mesenquimales al linaje de osteoblastos^27,28 y motiva la secreción de OPG[29] (Figura 2)³⁰. En la Figura 2, se esquematiza de qué manera la unión de PTH al receptor mejora las funciones de los osteoblastos. La presencia de antagonistas de Wnt - DKK-1 y esclerostina inhibe la señalización. El DKK-1 se necesita para formar complejo con Kremen y, posteriormente, se une a LRP5/6, mientras que la esclerostina se une directamente a LRP5/6. Después de neutralizar el DKK-1 y la esclerostina, el Wnt puede unirse al LRP5/6, lo que resulta en la degradación de GSK-3. Como consecuencia, la β - catenina es estabilizada, se acumula y se transloca al núcleo donde regula la transcripción de genes osteoblásticos³⁰.

Cuando el complejo con esclerotina está presente en el medio, GSK-3 β degrada la β- catenina y hay menor acción anabólica en el nivel óseo. Se ha demostrado una asociación entre polimorfismos del promotor del gen SOST (que codifica la esclerostina) y la DMO, así como mecanismos epigénicos que, además de otros factores hormonales y mecánicos, influirían en la producción de esclerostina.³²

Una de las alternativas terapéuticas para OP, relacionada con la vía WNT canónica y la esclerostina es el uso de anticuerpos monoclonales antiesclerostina (Scl-mAb)¹⁷: estos se unen a la glicoproteína y neutralizan su acción inhibitoria, de manera que la traslocación de β-catenina al núcleo se ve facilitada y hay mayor activación de genes osteogénicos.³³ En este mecanismo, se basa el desarrollo de los Scl-mAb romosozumab (Amgen) y blosozumab (Eli Lilly). La información general y resultados hallados en los ensayos clínicos respectivos se exponen en la Tabla I.

Es de destacar que romosozumab, en principio, no fue aprobado por la FDA ante la evidencia de un mayor riesgo de episodios graves de enfermedad cardiovascular, como se destaca en el estudio clínico ARCH³⁴, pero en julio de 2019, se aprobó para los casos de alto riesgo.

Bioterapias

Células madre

Una célula madre (o SC, de stem cell) es la que “es capaz de dividirse indefinidamente y diferenciarse a distintos tipos de células especializadas no solo morfológicamente, sino también de forma funcional”. Las células madre pueden clasificarse en totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales.

La utilización de SC en OP resulta muy interesante por su capacidad de regeneración y plasticidad. La terapia basada en células tiene como fin revertir los efectos de disminución en el número y en la pérdida de la funcionalidad de las células madre mesenquimales (mesenchymal stem cells o MSC⁾³⁵ contribuyendo así a aumentar la DMO³⁶.

En ensayos clínicos y preclínicos, se han empleado, además de MSC, células madre provenientes de embriones (embryonic stem cells o ESC), células madre pluripotencialmente inducidas (induced pluripotent stem cells o iPSC), y células madre provenientes del esqueleto (skeletal stem cells, SSC). No obstante, las MSC son las más utilizadas en ensayos clínicos.³⁷

Las terapias regenerativas en el sistema musculoesquelético se basan en la aplicación adecuada de células, biomateriales y / o factores y van desde la inyección directa de aspirados concentrados o no procesados de sangre o médula ósea hasta la utilización de andamios naturales o sintéticos con células que se liberaron de tejidos autólogos y se propagaron bajo condiciones de una buena práctica de fabricación (por ejemplo, implantación de condrocitos autólogos)⁴³. Se han identificado 19 ensayos clínicos de este tipo hasta la fecha final de la revisión. En la Figura 3, se resumen los distintos tipos de células madre descriptas, así como su localización y capacidad de diferenciación³⁸.

Células madre mesenquimales (MSC)

Las (MSC) son células multipotentes, presentes en prácticamente todos los tejidos: adiposo, muscular esquelético, hepático, pulmonar, dérmico y en médula ósea, placenta y cordón umbilical^39,40. En la Figura 4, se resumen experiencias de ensayos clínicos en los que se emplean MSC derivadas de médula ósea (BM-MSC), con sus avances más destacados en los últimos años.

El uso de MSC derivadas de adipocitos (AD-MSC) presenta ventajas comparativas respecto de las BM-MSC^54,55,56. El estudio clínico suizo ROBUST evaluó la eficacia de las AD-MSC como componente osteogénico en injertos compuestos versus sustitutos de injerto óseo acelular, en el tratamiento de fracturas humerales proximales aisladas que se tomaron como modelo de fracturas de hueso osteoporótico. Se pudo verificar la viabilidad y seguridad de la fabricación e implantación del injerto, y las biopsias del tejido de reparación, después de hasta 12 meses, demostraron la formación de huesecillos óseos estructuralmente desconectados y morfológicamente distintos del hueso osteoconducido, lo que sugiere la naturaleza osteogénica de las células de la fracción vascular estromal (SVF) implantadas y demuestra que estas pueden formar espontáneamente tejido óseo y estructuras vasculares dentro de un entorno de fractura, sin expansión o cebado exógeno. Los conocimientos y resultados clínicos obtenidos justifican ensayos controlados más grandes.^41,42

Saito et al. propusieron usar un sobrenadante de extracto de jalea de Wharton como un nuevo activador para mejorar la habilidad regenerativa de las células BM-MSC en mujeres posmenopáusicas⁴³. En MSC derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC), se observó que los exosomas secretados integran los beneficios de las MSC y las iPSC, sin demostrar inmunogenicidad. Estudios in vitro demuestran que exosomas hIPSC-MSC aumentan la proliferación celular y la actividad de la enzima fosfatasa alcalina. Además, aumentan la producción de ARN mensajero y la expresión de proteínas de los genes relacionados con osteoblastos en BM-MSC derivadas de ratas ovariectomizadas (OVX). En ensayos in vivo, promueven la regeneración ósea y la angiogénesis en estadios críticos de deficiencia calvaria en ratas OVX.⁴⁴

En 2019, Laquinta et al. señalaron la necesidad de protocolos estandarizados para permitir la regulación de las condiciones de crecimiento de MSC durante la expansión ex vivo y evitar problemas relacionados con su diferenciación no deseada.

Otro desafío de la medicina regenerativa ósea es la liberación de las MSC en el lugar de la injuria ósea.⁴⁵

Moléculas relacionadas con genética/terapia génica

En el orden genético, el estudio Genome-Wide Association Study (GWAS) correlaciona las variantes genéticas halladas en el genoma con la DMO de la columna lumbar. Este parámetro fue medido volumétricamente en 15275 voluntarios utilizando tomografía computada cuantitativa. Se observó la localización de cinco loci que podrían poseer importancia clínica: WNT4, ZBTB40, TNFRSF11B, AKAP11y TNFSF11⁴⁶.

Alonso y colaboradores presentaron un estudio GWAS en el que la variación genética estaba asociada a la expresión cuantitativa de locus en biopsias óseas de crestas ilíacas. El hallazgo de un nuevo locus en el cromosoma 2q13, SN Prs10190845, fue asociado a fracturas vertebrales⁴⁷. Se ha propuesto el gen SLC20A1 (codifica para proteínas de la familia de transportadores de fosfatodependientes de sodio 1, íntimamente relacionada con el metabolismo óseo) y el de la tubulina tirosina ligasa como candidatos posicionales de ese locus. El uso de bases de datos genómicas de estudios epidemiológicos avala que más de 10 genes poseen un efecto pleomórfico en múltiples fenotipos, es decir, un solo gen puede influir independientemente en más de un rasgo fenotípico.

Otro estudio que analizó la masa corporal magra total y la masa corporal magra total con excepción de la cabeza de 10414 niños permitió identificar factores genéticos con efectos pleomórficos en la masa magra y la DMO. Ocho genes presentaron una buena correlación entre estos factores; de ellos, el gen SREBF1 es uno de los más importantes⁴⁸.

Biomarcadores

Entre los marcadores bioquímicos disponibles para medir la renovación ósea, se han recomendado las mediciones de propéptido de colágeno tipo 1(PINP), CTX y fosfatasa alcalina ósea (BAP) como marcadores de referencia de formación y resorción ósea, respectivamente. Pero entre sus limitaciones, figuran la falta de especificidad para el tejido óseo y la incapacidad para reflejar la actividad de los osteocitos o el metabolismo perióstico. De la búsqueda constante de nuevos biomarcadores, resultaron interesantes: periostina, esclerostina y esfingosina 1-fosfato.^49,50

Un hallazgo prometedor reciente da cuenta de que los niveles séricos de esclerostina son más altos en pacientes con alta DMO. Esto sugiere que sería un marcador relevante de osteocitos maduros.^51,52

Los biomarcadores son fundamentales a la hora de optimizar la terapia teniendo en cuenta los antecedentes de los pacientes. Así, por ejemplo, la interrupción de la terapia con denosumab es seguida por un aumento transitorio de los marcadores de recambio óseo por encima de los valores previos al tratamiento, junto con la pérdida ósea acelerada.⁵³

Apelando a tecnologías innovadoras, estudios recientes sugieren que las mediciones de microARN circulantes, una nueva clase de marcador, podrían representar marcadores biológicos tempranos en la osteoporosis⁵⁴. Wang et al. observaron diferencias significativas en los niveles de expresión del miR-133a, entre pacientes con diferentes valores de DMO. Un análisis de microarrays posterior en linfocitos mononucleares circulantes reveló que los niveles de expresión de miR-133a fueron mayores en pacientes con baja DMO respecto de aquellos con DMO alta. En este mismo estudio, a través de un análisis bioinformático de genes blanco, se detectaron tres potenciales genes relacionados con osteoclastos: CXCL11, CXCR3 y SLC39A1 de miR-133a, que podrían ser considerados también como posibles biomarcadores.⁵⁵

En otro análisis matricial de miRNA de precursores osteoclásticos de pacientes con baja y alta DMO, se vio un aumento comparativo de miR-422a en los primerosutilizando qRT-PCR (PCR de transcripción reversa cuantitativa, Quantitative Reverse Transcription PCR).⁵⁶

Meng et al.⁶² identificaron miR-194-5p como un potencial biomarcador en OPMM, ya que está aumentado en varios mecanismos relacionados con OP; la identificación se hizo por microarrays en muestras de sangre de pacientes con osteopenia y OP. En la Tabla II, se presentan diferentes tipos de miRNA capaces de intervenir en la formación ósea y diferenciación de las células madre.

Finalmente, varios factores de transcripción como Runx2/Cbfa1 y Osterix fueron identificados como reguladores clave para la diferenciación osteoblástica. Se ha observado que su ausencia resulta en una completa falta de esqueleto mineralizado. Muchos otros factores de transcripción son considerados importantes en la diferenciación y preservación de osteoblastos como las proteínas homeobox, miembros de la familia AP1, o efectores de la β-catenina/vía de señalización Wnt.⁵⁷

Nuevos hallazgos

En la sección “Suplementos” se resumen las experiencias realizadas en relación con el estudio de dos nuevas proteínas, TGIF1 (Factor 1 interactuante-TG) y Clec11a, de relevantes funciones en vías de señalización claves de la osteogénesis. TGIF1 fue identificado por secuenciación de ARN en células estromales de médula ósea de ratón como la proteína homeodominio más abundantemente expresada. La relación que los autores encontraron entre la misma y los osteoblastos, osteocitos, osteoclastos, la señalización de la vía Wnt canónica y la acción anabólica de la PTH⁵⁸ se expone en la Tabla III.

Clec11a, una glicoproteína sulfatada secretada por subconjuntos de células estromales, osteoblastos, osteocitos y condrocitos hipertróficos, promueve la osteogénesis en la médula ósea, es una lectina de tipo C dominio familiar 11, miembro A y un factor de crecimiento hematopoyético que se expresa también en tejidos esqueléticos⁵⁹. A su vez, Clec11a está estrechamente relacionada con Clec3b /Tetranectina (cuya expresión está relacionada con la mineralización)⁶⁰. Utilizando ratones Clec 11a +/+ y ratones Clec 11a +/- como grupo control y ratones Clec 11a -/- como grupo estudio, Yue et al. llevaron a cabo distintas experiencias para determinar el rol de la proteína en el proceso de osteogénesis⁶¹. En la Tabla IV, se resumen los diseños experimentales, resultados y conclusiones de dichos ensayos.

Discusión

La biotecnología aplicada a la salud hoy es una actividad transdisciplinaria donde convergen disciplinas tan variadas como bioinformática, biología molecular, bioquímica, biofísica, incluidos los aspectos regulatorios actuales de las mismas. En el presente trabajo, se aplica su estado de arte al diagnóstico, seguimiento y tratamiento de la OP.

Dentro de los biofármacos desarrollados para la OP, se encuentra, por un lado, el péptido recombinante humano PTH 1-34 (teriparatida), primer anabólico óseo aprobado en 2002, que estimula la formación de hueso a través de la inhibición de la esclerostina, DKK1 y la proteína Frizzled; aumenta la DMO; mejora la microarquitectura y disminuye las fracturas. Por otro lado, se encuentran los anticuerpos monoclonales: el denosumab, aprobado desde 2010, que se une específicamente a RANKL bloqueando la unión a su ligando, lo que reduce notablemente la resorción ósea, aumenta la densidad ósea y reduce las fracturas,y los anticuerpos antiesclerostina (romosozumab, blosozumab), que aumentan la masa ósea al neutralizar los efectos negativos de la esclerostina en la vía de señalización de Wnt. Hasta el momento, romosozumab fue aprobado en abril de 2019, solo en Estados Unidos debido a la alta incidencia de efectos cardiovasculares adversos demostrados, y su uso se recomienda solo para pacientes con alto riesgo de fracturas, mientras que blosozumab está siendo estudiado actualmente en fase 2.⁶²

En cuanto a las bioterapias, podemos afirmar que se superó la “prueba de concepto” para su inclusión en el arsenal terapéutico, así como también el uso de preparaciones y procedimientos para mejorar la extracción, cultivo y aplicación de las células seleccionadas al paciente. Resta consensuar protocolos para mejorar la implantación celular o del andamio y la seguridad global del procedimiento.

En cuanto a lo referido a las estructuras genéticas estudiadas hasta la actualidad , los miRNA, aparecen como moléculas interesantes para ser usadas más como biomarcadores que como terapia. Es importante destacar también las variantes genéticas halladas en el genoma relacionadas con la DMO.

En lo concerniente a biomarcadores, la determinación en plasma de PINP, CTX y BAP sigue siendo la regla de oro, pero con limitaciones de especificidad, incapacidad para reflejar actividad osteocítica y, sobre todo, para estimar riesgo de fracturas óseas. Nuevos biomarcadores como, por ejemplo, la esclerostina, podrían superar algunas de esas limitaciones. La esclerostina, parecería ser el contacto entre el esqueleto y el tejido adiposo de la médula ósea (MAT)⁶³ al actuar como factor endócrino que promueve la diferenciación de las MSC hacia el linaje adipogénico en lugar del osteogénico dentro de la médula ósea. Tal como hemos descripto en la Parte 1 de estas dos revisiones, MAT es uno de los biomarcadores que también se están proponiendo para el diagnóstico y seguimiento de la OP, por lo que sería importante seguir el avance de las investigaciones en esta vía de regulación. Dentro también de los nuevos marcadores, se señalaron los siguientes miRNA: miR-133a, miR422a y miR 194-5p. y varios factores de transcripción están siendo evaluados con el mismo objetivo.

Es en este contexto, el presente trabajo demuestra la importancia de la transdisciplinariedad, que incluye la biotecnología para abordar un problema de salud pública y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

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