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Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
ARTÍCULO DE REVISIÓN  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos  
implicados  
1
*
2,3  
Bertoldi y Cuevas, Patricia. ; Angerosa, Margarita.  
1
Hospital Mariano y Luciano de la Vega, Moreno, Provincia de Buenos Aires. Argentina.  
Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires. Argentina.  
Hospital de Clinicas “José de San Martín”, Universidad de Buenos Aires. Argentina.  
2
3
Contacto: Patricia Bertoldi y Cuevas. e-mail: patriciabyc68@yahoo.com.ar  
RESUMEN El síndrome nefrótico (SN) se caracteriza por proteinuria masiva seguida de hipoproteinemia, hiper-  
colesterolemia, lipiduria, y edema. La barrera de filtración glomerular (BFG) está formada por células  
endoteliales glomerulares (CEG), la membrana basal glomerular (MBG) y los podocitos con sus proce-  
sos pie y las hendiduras de diafragma entre ellos. La función coordinada de la BFG ha sido considerada  
como la principal limitante contra la filtración de proteínas del plasma a la orina. El daño a cualquiera  
de estas estructuras puede dar lugar a proteinuria. Diversos estudios de investigación clínica y ex-  
perimental han revelado múltiples factores que pueden alterar la permeabilidad a las proteínas de la  
BFG en el SN, además de aportar un mayor entendimiento sobre los mecanismos que intervienen en  
la patogénesis y las complicaciones de este síndrome. Las recientes investigaciones sobre la biología  
del podocito, así como la identificación de mutaciones en los genes expresados por los podocitos, han  
permitido un mayor entendimiento de la BFG y de los mecanismos que conducen al desarrollo de pro-  
teinuria. La exposición prolongada a la albúmina es perjudicial para los podocitos y puede contribuir  
a la pérdida progresiva de podocitos en la enfermedad renal proteinúrica. La endocitosis de albúmina  
por podocitos provoca una respuesta inflamatoria e induce a la muerte celular por apoptosis. Como  
se demostró, tanto in vivo como in vitro, la proteinuria severa, tal como la que se observa en el SN,  
puede inducir la activación de inflamasomas en los túbulos renales, con la consecuente lesión tubular  
y el desarrollo de fibrosis túbulo-intersticial progresiva. Los continuos avances en el conocimiento  
de la patogenia de las distintas enfermedades causantes de SN, sumados al progresivo desarrollo de  
técnicas de proteómica plasmática y urinaria, han permitido la identificación de un número creciente  
de moléculas para explicar la patogénesis y las complicaciones del SN, además de ser útiles para el  
diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento de los pacientes con SN. La identificación de biomarcadores  
que se asocien a patrones anatomopatológicos, o a mecanismos patogénicos del SN, permitirán esta-  
blecer las causas del SN y, sin dudas, constituye un gran desafío al que debe enfrentarse la nefrología  
moderna. Este artículo proporciona una visión general y actualizada sobre la estructura y la función de  
la barrera de filtración glomerular y la patogenia de la proteinuria en el síndrome nefrótico, y destaca el  
papel de los podocitos en este contexto.  
Palabras clave: síndrome nefrótico, fisiopatología, barrera de filtración glomerular, Proteinuria, edema.  
ABSTRACT The Nephrotic syndrome (NS) is characterized by massive proteinuria followed hypoproteinemia,  
hypercholesterolemia, lipiduria, and edema. Glomerular filtration barrier (BFG) is formed by  
glomerular endothelial cells (GEC), the glomerular basement membrane (GBM) and podocyte foot  
processes with diaphragm slits between them. The BFG coordinated function has been considered  
as the main constraint against plasma leakage of protein into the urine. Damage to any of these  
structures can lead to proteinuria. Studies of clinical and experimental research has revealed multiple  
factors that can alter the permeability to proteins in the BFG in the SN, as well as providing a greater  
understanding of the mechanisms involved in the pathogenesis and complications of this syndrome  
.
Recent research on the biology of the podocyte, as well as the identification of mutations in genes  
expressed by podocytes , have allowed a better understanding of the BFG and the mechanisms leading  
to the development of proteinuria. The prolonged exposure to albumin is detrimental to podocytes  
and may contribute to the progressive loss of podocytes in proteinuric renal disease. Endocytosis  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
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podocytes albumin causes an inflammatory response and induces cell death by apoptosis. Has been  
shown both in vivo and in vitro, severe proteinuria, such as that seen in NS, it may induce activation  
inflamasomas in renal tubules, with subsequent tubular injury and the development of progressive  
tubulointerstitial fibrosis. The continuing advances in the understanding of the pathogenesis of  
various diseases causing SN, together with the progressive development of techniques for plasma  
and urinary proteomics, have enabled them to identify an increasing number of molecules to explain  
the pathogenesis and complications of SN, besides being useful for the diagnosis, prognosis and  
treatment of patients with SN. The identification of biomarkers that are associated with pathological  
patterns or SN pathogenic mechanisms, to establish the causes of the SN, and, no doubt is a major  
challenge that faces in modern nephrology. The identification of biomarkers that are associated with  
pathological patterns or SN pathogenic mechanisms, to establish the causes of the SN, and, no doubt  
is a major challenge that faces in modern nephrology. This article provides an overview and update on  
the structure and function of the glomerular filtration barrier and the pathogenesis of proteinuria in the  
nephrotic syndrome, highlighting the role of the podocyte in this setting.  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
Fecha de Recepción:  
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1/10/2013.  
Fecha de Aceptación:  
9/12/2013.  
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Key words: nephrotic syndrome, patophysiology, glomerular filtration barrier, proteinuria, edema.  
Introducción  
de sodio en los túbulos renales4-6. En algunas tipos de SN  
El SN, importante condición clínica que afecta tanto a niños se eliminan otras sustancias además de la albúmina, como  
como a adultos, constituye un conjunto de signos, síntomas la transferrina, las gammaglobulinas, la eritropoyetina, la  
y anormalidades bioquímicas, definido por la presencia de antitrombina III, entre otras. Consecuentemente, se obser-  
1
,2  
proteinuria masiva, superior a 3-3.5 g/día en adultos , y va anemia hipocrómica microcítica, trombosis y tromboem-  
2
1
superior a 1 g/m /día en niños . La proteinuria de margen bolismo, aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular  
nefrótico está asociada con hipoalbuminemia (inferior a 3.0 (CV), riesgo aumentado de padecer infecciones, deficiencia  
g/dL), hiperlipemia, (hipercolesterolemia), lipiduria, hiper- de vitamina D e hipocalcemia.  
1
-8  
coagulabilidad y edema . La incidencia del SN idiopático El síndrome nefrótico puede ser primario (idiopático) (Tabla  
7
7,8  
7
informada en los Estados Unidos es de 2,7 nuevos casos por 1) , o secundario a una enfermedad sistémica (Tabla 2) .  
cada 100.000 niños por año, y la tasa de prevalencia acu- En niños, el 90% de los casos son SN primarios y el resto son  
mulativa es de 16 por 100.000 niños. La relación hombre/ secundarios.  
mujer es de, aproximadamente, 2:1 durante la infancia, pero El término SN primario, comúnmente utilizado, es aquel que  
esta diferencia disminuye en la adolescencia. Hay una ma- compromete primariamente al riñón; son aquellos casos en  
yor incidencia familiar, particularmente entre hermanos. La los que que no es posible hallar una enfermedad sistémica  
edad media de aparición reportada es de 3,4 años en asiáti- responsable de la lesión renal. La clasificación del SN prima-  
7
cos y 4,2 años en europeos .  
rio se basa, principalmente, en la histopatología. De acuerdo  
Las lesiones anatomopatológicas que con mayor frecuen- con la edad de aparición de la enfermedad, si lo hace durante  
cia son responsables de SN son la nefropatía a cambios el primer año de vida, se llama SN de inicio temprano. Se des-  
mínimos (NCM), la glomeruloesclerosis focal y segmen-  
taria (GFS), la nefropatía membranosa (NM) y, con menor  
frecuencia, la glomerulonefritis membranoproliferativa  
Tabla 1. Causas primarias de síndrome nefrótico.  
(GNMP) entre las glomerulopatías primarias, y la ND y las  
nefropatías por depósito de inmunoglobulinas, entre las  
secundarias. El daño del podocito es la principal causa de  
desarrollo en el SN adquirido (SNA), del cual la NCM es la  
más frecuente, especialmente en niños; mientras que en  
el adulto, particularmente en individuos de raza blanca, la  
nefropatía primaria más frecuente asociada al SN lo cons-  
2
tituye la NM .  
El mecanismo común a todas las enfermedades renales  
causantes de este síndrome es la pérdida de la selectividad  
de la barrera de filtración glomerular (BFG), lo que permite  
el paso masivo de proteínas al espacio urinario. La proteinu-  
ria genera una disminución de la albúmina plasmática, que  
conduce a la formación de edema como resultado de la dis-  
minución de la presión oncótica en el plasma o por retención  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
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Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
Tabla 2. Causas secundarias de síndrome nefrótico.  
Modificado de Gordillo R, Spitzer A. Pediatr Rev 2009; 30:  
a un proceso de la enfermedad subyacente más claramente  
definido, e incluye lesiones renales que aparecen como con-  
secuencia de otras enfermedades que presentan, habitual-  
mente, signos y síntomas extrarrenales, como SN secundario  
94-105.  
9
a la DM . Los pacientes con ND presentan un riesgo significa-  
tivamente mayor de las enfermedades CV y de progresión a la  
10  
enfermedad renal . Clásicamente, la ND se define como un  
aumento en la excreción de albúmina urinaria, acompañada  
por aumento de la presión arterial y disminución del IFG. La  
estadificación clásica en cinco etapas de ND en los pacientes  
11  
con DM tipo 1 fue descripta por Mogensen et al. . Una de las  
características importantes de la ND incipiente es la albumi-  
nuria elevada como consecuencia de una serie de alteracio-  
nes hemodinámicas, que producen hipertensión capilar glo-  
merular, y no hemodinámicas, que producen expansión me-  
sangial y alteración de la estructura y función de la BFG, ade-  
más de alteraciones estructurales a nivel tubular, intersticial  
y en las arteriolas renales. La proteinuria de margen nefrótico  
se presenta en el periodo clínico de la ND. Otras glomerulopa-  
tías que pueden estar asociadas con el SN incluyen también  
a la nefritis lúpica (NL) asociada con el lupus eritematoso sis-  
témico (LES), y a la nefropatía con inmunoglobulina A (nefro-  
7
patía-IgA) . En el LES, la accíón de factores patogénicos (ge-  
néticos, ambientales, hormonales o epigenéticos), resulta en  
la generación de autoanticuerpos, inmunocomplejos, células  
T inflamatorias, y citokinas inflamtorias que pueden iniciar y  
amplificar la inflamación y el daño de varios órganos (riñón,  
12  
piel, pulmón, cerebro y corazón) . En la patogénesis de la  
nefropatía con IgA intervienen diversos mecanismos: 1) gli-  
cosilación aberrante de la IgA1; 2) formación de anticuerpos  
antiglicano dirigidos contra IgA1 deficiente en galactosa; 3)  
taca que es una edad de presentación poco frecuente. Puede formación de inmunocomplejos circulantes; 4) depósitos de  
13  
subdividirse en: SN congénito (SNC), el que se presenta antes inmunocomplejos en el mesangio y lesión glomerular . En la  
de los 3 meses de edad (límite algo arbitrario) y el SN infantil, NL predominan los hallazgos nefríticos (hematuria, hiperten-  
el que lo hace entre los 3 meses y el año. Las etiologías en sión, disminución de la función renal), en la nefropatía-IgA se  
ambos grupos se superponen. En el niño mayor de un año de observa hematuria microscópica con episodios de hematuria  
7
edad, el SN es más frecuente, obedece en el 90% de los casos macroscópica .  
a glomerulopatías primarias y, dentro de ellas, la NCM es la de De acuerdo con la respuesta al tratamiento con corticoides  
9
mayor incidencia . El advenimiento de la biopsia renal percu- (CC) se puede clasificar el SN en corticosensible (CS) o cor-  
tánea (BRP) en los años 1950-1960 permitió identificar tres ticorresistente (CR). La frecuencia de los SN CS es 78,1% y  
7
9
tipos histológicos de SN primario o idiopático : NCM, GFS y la de CR 21,9%, aunque el porcentaje varía según la etnia . Los  
NM. La NCM es la forma más común de enfermedad en los ni- SN CS pueden presentar un solo episodio, recaídas espacia-  
ños, y comprende aproximadamente el 85% de los casos. En das, recaídas frecuentes (RF) o ser córticodependientes  
la microscopía óptica (MO), el glomérulo presenta apariencia (CD). Entre los SN CS el 70%-90% tienen una o más recaídas,  
normal, mientras que la microscopia electrónica (ME), per- 10%-20% tienen recaídas espaciadas, 35%-60% evolucionan  
9
mite observar fusión de los procesos de pie de podocitos, un como RF o CD . El 80% de los pacientes no presentan más  
hallazgo común de todos los estados proteinúricos. La GFS re- recaídas a los 8 años de evolución. A menor edad al inicio  
presenta el 10% a 15% de todos los casos de SN. El tejido cica- de la enfermedad, mayores son las posibilidades de recaí-  
tricial se desarrolla inicialmente en los segmentos de algunos das. La introducción de nuevos fármacos y pautas de tra-  
glomérulos, lo que lleva finalmente a la extensa esclerosis tamiento han modificado la evolución de estos pacientes  
glomerular global y atrofia tubular. La NM se caracteriza his- con enfermedad crónica, con lo que debe evaluarse la res-  
tológicamente por un engrosamiento difuso de la pared capi- puesta a ellos, fundamentalmente en los pacientes con RF  
lar glomerular (PCG) y representa aproximadamente el 4% de y en pacientes CD y CR, que son los que presentan mayores  
7
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los casos de SN en niños . El término SN secundario, se refiere dificultades terapéuticas .  
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Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
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Existen formas hereditarias de proteinuria, que compren- tadas presentan proteinuria masiva, inclusive en el útero,  
den un grupo heterogéneo de enfermedades renales raras y el SN se desarrolla poco después del nacimiento. El CNF  
en las que la disfunción glomerular y la proteinuria son im- presenta hipoalbuminemia, hiperlipemia y edema. La ME  
portantes. En 1998, el estudio genético de Karl Tryggvason muestra borramiento de los podocitos y ausencia de la hen-  
1
4
15  
y col. , condujo a un mayor entendimiento de la biología y didura de diafragma .  
la fisiología glomerular. Estos investigadores describieron A pesar de la rareza de los síndromes de proteinuria here-  
que las mutaciones en el gen NPHS1, que codifica la super- ditarios, estudios genéticos de estas enfermedades han  
familia de las inmunoglobulinas de la proteína nefrina que contribuido a un mayor entendimiento de la función de fil-  
se expresa en el podocito, son una causa del SN congénito tración glomerular (FG), y los mecanismos de proteinuria.  
en los seres humanos (tipo finlandés, NPHS1), que se trata En los últimos años se ha avanzado considerablemente en  
de un trastorno autosómico recesivo. El CNF es una enfer- la determinación de las causas genéticas de estas enfer-  
medad particularmente común en Finlandia, donde la inci- medades. La tabla 3 resume la clasificación de las formas  
dencia es de 1 en 8.200 nacimientos. Las personas afec- hereditarias de proteinuria que han sido genéticamente  
Tabla 3. Causas congénitas de síndrome nefrótico. Modificado de Karl Tryggvason et al. N Engl J Med 2006; 354: 1387-401.  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
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Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
determinadas, e incluye una breve descripción clínica y los cópica de la BFG está constituida por tres capas diferentes:  
mecanismos fisiopatológicos involucrados15  
.
la MBG, las CEG y las células epiteliales viscerales o podo-  
15,16  
citos  
. Aunque todas estas estructuras son importantes  
Fisiopatología del síndrome nefrótico  
para preservar la función glomerular normal, el podocito es  
En individuos sanos, la pérdida urinaria de proteínas del el tipo de célula más diferenciada en el glomérulo y consti-  
plasma está estrictamente limitado por la BFG, compues- tuye una parte esencial de la unidad de filtración. La Figura  
16  
ta por tres capas: el endotelio vascular fenestrado con sus  
1
muestra los componentes de la BFG.  
células endoteliales glomerulares (CEG), la membrana ba- Células endoteliales glomerulares o endotelio capilar fenes-  
sal glomerular (MBG) y las células epiteliales viscelares o trado  
podocitos con sus hendiduras de filtración o hendiduras de El endotelio vascular está ubicado en la interfase entre la  
diafragma. El SN compromete a la BFG, especialmente a la sangre y los tejidos. Al igual que otros endotelios, el que re-  
MBG a nivel subepitelial, y a los podocitos, particularmente viste a los capilares glomerulares interviene en el control de  
a las proteínas que constituyen la hendidura de diafragma la cascada de la coagulación y regula procesos inflamato-  
glomerular. El daño en los podocitos es una causa impor- rios e inmunológicos. La función hemodinámica está dada  
tante del SNA. El aumento de la permeabilidad glomerular por la secreción de sustancias vasoactivas, tales como la  
a las proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, es el endotelina, y de factores de crecimiento, como el factor  
proceso patológico esencial en el SN de cualquier etiología. de crecimiento derivado de plaquetas, moléculas que esti-  
La proteinuria causa una caída de la albúmina sérica, y si mulan la contracción del músculo liso vascular. Además, el  
el hígado no puede compensar completamente la pérdida endotelio capilar secreta óxido nítrico, que estimula la rela-  
urinaria de proteínas por aumento de la síntesis proteica, jación del músculo liso vascular.  
la albúmina plasmática disminuye su concentración con- En el proceso de adhesión entre las células endoteliales  
duciendo a la formación de edema, por lo general genera- y los leucocitos intervienen moléculas de la familia de las  
lizado, conocido como anasarca. El edema intersticial se selectinas y de las integrinas o la superfamilia de las in-  
produce, ya sea como un resultado de una caída de la pre- munoglobulinas. Las CEG cumplen un papel central en la  
sión oncótica del plasma por la pérdida de albúmina por la enfermedad glomerular a través de diversas funciones, lo  
orina, o bien por la retención de sodio en la nefrona distal. cual sugiere que podrían afectar o ser afectadas por pro-  
La proteinuria es el resultado de alteraciones en la inte- cesos de enfermedad en diversas maneras. Observaciones  
gridad de la BFG. La proteinuria y el SN son el sello clínico realizadas en el endotelio vascular fenestrado de capilares  
de daño al podocito. Aunque un daño en cualquiera de las glomerulares revelaron estructuras filamentosas o filtro  
tres capas de la BFG puede conducir a proteinuria, el rango tapón (del término en inglés, sieve plugs) que cubren la fe-  
de proteinuria nefrótica más típica se debe a lesión en los nestra capilar, y una capa de superficie filamentosa que cu-  
1
7
podocitos. Cabe aclarar que el término podocito se atribuye bre los dominios interfenestrales de las CEG . La CEG tiene  
específicamente a la célula epitelial visceral con un citoes- una capa superficial llamada glicocálix, que en condiciones  
queleto prominente. Esta célula emite unas prolongaciones normales, impide el escape de albúmina libre, así como de  
conocidas como procesos de pie de los podocitos. En el SN otras proteínas. El glicocálix de las CEG se compone princi-  
la lesión se caracteriza por el “borramiento” de los proce- palmente de proteoglicanos y sialoproteínas, que aportan  
sos de pie de los podocitos. Las enfermedades glomerula- cargas negativas, y constituyen una importante barrera de  
1
8
res incluyen una amplia gama de procesos inmunes y no carga en la FG . Modelos biofísicos indican que el glicocalix  
inmunes que pueden dañar los componentes de la BFG. El fenestrado contribuye a la resistencia hidráulica de la BFG y  
reciente descubrimiento de los componentes moleculares que los cambios en su composición dentro de las fenestras  
del diafragma de hendidura, estructura especializada de la podrían tener efectos sobre el IFG. Estudios experimentales  
interacción podocitos-podocitos, ha aportado un gran avan- han documentado que los defectos en el glicocálix de las  
ce en la comprensión del papel crucial de la capa epitelial CEG se asocian con proteinuria, lo cual destaca la importan-  
1
9,20  
de la BFG y la patogenia de la proteinuria en las nefropatías cia de esta compleja estructura  
.
proteinúricas, tales como el SN.  
Una proteína crítica entre los componentes de la BFG es  
el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), que  
es sintetizado principalmente por los podocitos y, es ne-  
Barrera de filtración glomerular  
2
1
El glomérulo está compuesto por elementos vasculares y cesario para la función normal de la CEG . Sin embargo, la  
epiteliales. Los elementos vasculares son las arteriolas afe- función y/o interacción del VEGF derivado del podocito en  
rentes (AA) y las arteriolas eferentes (AE), y los capilares glomérulos sanos y enfermos todavía permanece como un  
glomerulares. Los componentes epiteliales comprenden debate abierto.  
las CEG, las células epiteliales viscerales o podocitos, las Recientemente, estudios in vitro revelaron la existencia de  
células epiteliales parietales, que constituyen la cápsula de una nueva adipocitoquina, la apelina, que se expresa en va-  
2
2
Bowman, y las células mesangiales. La arquitectura micros- rios tejidos, incluso en el riñón. Bao-hai Zhang et al. , estu-  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
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Figura 1. Representación esquemática de los componentes de la BFG. Estructuras moleculares del  
podocito y de la hendidura de diafragma. Abreviaturas: ACTN4: α-actinin-4; CD2AP: CD2-asociado a  
proteína; CEG: célula endotelial glomerular; ILK: integrina-ligada a kinasa; ZO-1: Proteína ZO-1 de unión  
estrecha; CD151: tetraspanina CD151; TRPC6: Receptor transiente potencial cation canal 6; NCK: proteina  
adaptora NCK. Modificado de Toblli JE et al. Int J Nephrol 2012; 1-13.  
diaron los efectos de la apelina en la ND, y observaron que la tes principales son el colágeno tipo IV, los proteoglicanos,  
2
3-27  
apelina puede aumentar su concentración plasmática con la laminina y la nidogenina  
. Durante la vida fetal el co-  
el incremento de masa corporal de pacientes con DM tipo 2. lágeno tipo IV es sintetizado por las CEG y está constituido  
Así, el aumento de apelina inducido por la obesidad en DM por cadenas alfa 1(IV) y alfa 2 (IV) en una relación 2:1. Esta  
tipo 2, podría contribuir al daño capilar glomerular y a la ND. forma de colágeno es reemplazado por moléculas que con-  
Por otra parte, se demostró que, en la ND, el aumento de la tienen cadenas alfa 3 (IV), alfa 4 (IV) y alfa 5 (IV) en una  
2
3
concentración plasmática de apelina es capaz de promover relación 1:1:1, secretadas por el podocito . Estudios de ME  
la angiogénesis al ejercer un efecto de sobrerregulación del han identificado sitios aniónicos en la MBG, que contienen  
receptor-2 del VEGF, VEGFR2, en las CEG. Estos resultados heparán sulfato y condroitin sulfato con cadenas laterales  
2
4-27  
sugieren que la apelina podría constituir un importante fac- de perlecan y agrina  
. Las cargas aniónicas son impor-  
tor de angiogénesis en la patológica glomerular.  
tantes en la FG, ya que la eliminación o la disminución en el  
número de cargas aniónicas resulta en proteinuria.  
Células epiteliales viscerales (podocitos)  
Membrana basal glomerular  
La MBG rodea a las asas capilares glomerulares, excepto en Los podocitos son células grandes y muy diferenciadas, con  
su sector axial (mesangial) en donde se refleja para cubrir extensiones citoplasmáticas denominadas procesos de pie  
a la siguiente asa capilar. Ultraestructuralmente se halla de los podocitos. En condiciones normales, la distancia en-  
constituida por la lámina rara externa (LRE), en estrecho tre los procesos de pie de los podocitos adyacentes cerca  
vínculo con los procesos de pie de podocitos, la lámina densa de la MBG varía desde 25nm a 60 nm. Este espacio o “gap”  
(
LD) central y la lámina rara interna (LRI), en contacto con se conecta por una membrana delgada denominada hendi-  
15,16,23,24  
el endotelio capilar. La MBG está constituida por una matriz dura de diafragma  
. En los podocitos se pueden re-  
cuyo espesor es de 300 a 350 nm, y provee una estructura conocer tres grandes grupos de proteínas que contribuyen  
de soporte para la pared capilar glomerular. Sus componen- a su función: a) proteínas que mantienen la arquitectura del  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
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Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
podocito o proteínas estructurales, b) proteínas de anclaje En pacientes diabéticos con ND, el grado de podocitopenia  
2
3
a la MBG, y c) proteínas de la hendidura de diafragma. Los predice el progreso de la enfermedad renal  
.
podocitos se anclan a componentes de la MBG, a recepto- 2. Borramiento de los procesos de pie de los podocitos  
res celulares transmembrana tales como alfabeta-distrogli- En el SN, la ME permite visualizar el aplastamiento de los  
cano e integrinas (alfa3beta1). La alfa3beta1 integrina es procesos de pie de los podocitos, alterando significativa-  
el mayor receptor de laminina, la alteración en el complejo mente su integridad. El proceso activo es inducido por cam-  
2
3
integrina-laminina resulta en el debilitamiento de la interac- bios en el citoesqueleto de actina  
.
ción podocito-MBG y en una progresiva separación de los 3. Alteración de la integridad de la hendidura de diafragma  
podocitos, lo cual se asocia con proteinuria. Los podocitos y proteinuria  
están cubiertos por glicocálix, principalmente podocalixina, La combinación de las CEG que producen un glicocálix con  
que regula la adhesión y la morfología celular. La kinasa vin- cargas negativas que repele a las proteínas, una MBG con es-  
culada a integrinas, ILK (integrina-linked kinasa), tiene un pacio limitado para el pasaje de las proteínas, y los podocitos  
papel esencial en la BFG. En los podocitos, la ILK está so- que cubren la superficie de la MBG y sellan la BFG, forman un  
brerregulada en enfermedades glomerulares proteinúricas filtro perfecto, altamente dinámico pero estable. La nefrina no  
humanas16. La estructura contráctil compuesta de actina, es la única proteína que puede estar mutada en la enferme-  
miosina, alfa-actinina-4, vinculina y talina están presen- dad renal con albuminuria. En los últimos años, se han identi-  
tes en los procesos de pie de los podocitos. Este grupo de ficado mutaciones en diversos genes que pueden causar pro-  
proteínas, está conectada a la MBG a través del complejo teinuria y progresión de la enfermedad renal. Curiosamente,  
alfa3beta12 . La hendidura de diafragma es uno de los casi todos estos genes codifican para proteínas en los po-  
principales impedimentos a la permeabilidad de proteínas a docitos, lo que remarca la importancia de estas células en  
través de la BFG. Por lo tanto, alteraciones en la arquitectura el desarrollo de la albuminuria. Estos descubrimientos han  
del citoesqueleto y/o expresión de proteínas del diafragma contribuido a un cambio radical en la visión de la BFG y de la  
pueden estar presentes en la mayoría de los desórdenes lesión en los podocitos en el desarrollo de albuminuria y de  
nefróticos. Está claramente demostrado que diversas pro- enfermedad renal progresiva. Se demostró que la lesión de  
teínas de la hendidura de diafragma están involucradas en podocitos es una causa importante de albuminuria en el SN,  
la patogénesis de la proteinuria, y que la mutación o inacti- y que la indemnidad de los podocitos es importante para el  
3-27  
23  
vación de sus genes correspondientes causan proteinuria.  
mantenimiento de la función intacta de la BFG  
Los podocitos muestran un patrón bastante uniforme de res-  
Avances clínicos y experimentales de lesión en los puesta al daño, con alteración de las uniones intercelulares y  
podocitos la estructura del citoesqueleto de los procesos del pie de los  
.
Recientes avances clínicos y experimentales han identifica- podocitos. Estas alteraciones dan lugar a la desaparición de  
do al podocito como la célula predominante de lesiones en las típicas estructuras de hendidura del diafragma, el borra-  
las enfermedades glomerulares caracterizada por proteinu- miento de los procesos de pie de los podocitos, el despren-  
16  
ria franca, así, el rango de proteinuria nefrótica más típica se dimiento o la apoptosis de podocitos (Figura 2) . La consi-  
debe a lesión de los podocitos. La respuesta de los podoci- guiente pérdida de la integridad de la hendidura de diafragma  
tos al daño y la presencia de proteinuria en el SN, se explica conduce al desarrollo de proteinuria. Aunque el desprendi-  
2
3
:
por los siguientes mecanismos fisiopatológicos miento de podocitos es un sello distintivo del SN, es impor-  
. Disminución en el número de podocitos (podocitopenia) tante tener en cuenta que este proceso se puede presentar  
1
Las posibles causas de la podocitopenia son: a) Separación: como cambios muy sutiles, difíciles de cuantificar.  
los podocitos pueden perder la habilidad de anclarse a la En los últimos años, fueron identificados diversos mecanis-  
MBG, desplegarse hacia el interior del espacio de Bowman mos de lesión en los podocitos. Los insultos subyacentes  
y llegar a la orina; b) Apoptosis: los podocitos pueden so- pueden incluir injuria mediada por procesos inmune, daños  
meterse a la muerte celular programada; c) Inhabilidad mediados por el complemento, virus o toxinas, y alteracio-  
para proliferar: respuesta característica de la diferenciación nes genéticas. Se reportó que la nefrina está estrechamen-  
de los podocitos a la mayoría de los daños. Los podocitos te relacionada con la proteinuria y ésta fue encontrada en  
que han sufrido separación o apoptosis no son reemplaza- orina de pacientes y animales con ND. Li LL et al., investi-  
dos por podocitos adyacentes viables, lo que conduce a la garon en un modelo de rata diabética por estreptozotocina  
podocitopenia, y da como resultado una MBG “desnuda”. (STZ), los cambios dinámicos de nefrina urinaria (nefrina-U)  
La consecuencia de la podocitopenia se revela frente a los y el análisis de la correlación de nefrina-U con la excreción  
siguientes eventos: a) Se producen adherencias junto a la de albúmina urinaria (EAU). El estudio mostró que existe  
cápsula de Bowman, las cuales pueden conducir al desarro- una correlación lineal positiva entre la excreción nefrina-U y  
llo de GFS; b) Evidencias recientes sugieren que las células la tasa de EAU, lo que sugiere que el inicio de la albuminuria  
parietales epiteliales precursoras de la cápsula de Bowman en la ND tiene una estrecha relación con la pérdida de nefri-  
2
8
pueden servir como fuente de reemplazo de podocitos; c) na en orina . En pacientes con DM, las células de todos los  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
45  
Figura 2. Barrera de filtración glomerular en condición normal y patológica. Panel A. Sección transversal de un capilar  
glomerular humano normal. Las fleches indican los procesos de pie interconectando las hendiduras de diafragma. Panel  
B. Cambios significativos en la BFG en un paciente con SN. Nótese el desprendimiento de los procesos de pie de los podo-  
citos con alteración en la hendidura de diafragma (flechas), lo cual resulta en la alteración de la estructura de la función  
de filtro glomerular. Abreviaturas: fp: procesos de pie de los podocitos; MBG: membrana basal glomerular; P: podocito;  
CEG: célula endotelial glomerular; EU: espacio urinario. [Microscopía electrónica de transmisión. Magnificaciónx40,000].  
Reproducido de Toblli JE et al. Int. J Nephrol 2012; 1-13.  
tejidos están expuestas a la hiperglucemia. Si bien no todos cales oxidativos, proteasas, eicosanoides y quimokinas)  
son igualmente susceptibles, las células mesangiales y los y factores de crecimiento que pueden amplificar el daño  
2
3
podocitos son sensibles a los efectos tóxicos de la hiperglu- inicial del podocito . La nefrosis por aminoglucósido pu-  
cemia. La hiperglucemia intracelular conduce a la produc- romicina (PAN) en el modelo de rata con NCM reveló la ac-  
ción de especies reactivas de oxígeno (ROS), al aumento tivación de una respuesta conocida como “respuesta a las  
de estrés oxidativo y a la formación de productos de glico- proteínas mal plegadas” o UPR (del inglés: Unfolded Protein  
silación avanzada (AGE). Estos productos AGEs se unen a Response), en podocitos glomerulares como causa de la  
4
receptores específicos, y causan la activación del factor nu- proteinuria .  
cler-kB (NF-kB), que promueve la formación de factores de - Nutrientes transportados en podocitos  
crecimiento y citoquinas que resultan en lesión de la célula En las células, varios nutrientes incluyendo glucosa, ami-  
endotelial, células mesangiales y podocitos. La formación noácidos, nucleósidos y ácidos grasos, pueden ser me-  
de ROS inducidas por la hiperglucemia o las interacciones tabolizados para producir energía en forma de ATP. Estos  
con los productos AGEs producen el “link” entre el daño a la nutrientes requieren o no de transportadores específicos  
célula endotelial y el daño a las células glomerulares, par- en la superficie celular para ser importados. Los podocitos  
2
9
ticularmente los podocitos . La disminución de nefrina in- son células con dificultad para revelar la localización en la  
duciría el daño de la función de la FG y, consecuentemente, membrana de los transportadores, incluso mediante el uso  
proteinuria. Por otro lado, la proteinuria empeoraría el daño de técnicas avanzadas como microscopía confocal. Por esta  
del podocito, generando un círculo vicioso.  
. Producción de mediadores inflamatorios  
Procesos de absorción de energía en podocitos  
razón hay pocos estudios que evidencien transportadores  
nutricionales en el glomérulo .  
- La respuesta a las proteínas mal plegadas o UPR, conduce  
4
4
-
Actualmente se acepta que la alteración en la organización al SN  
del citoesqueleto de actina del podocito altera las vías de La homeostasis de la expresión de proteínas en las células es  
señalización celular y conduce a la lesión en podocitos. indispensable para las funciones biológicas del organismo y  
4
Recientemente, Kunimasa Yan et al. documentaron que está fuertemente regulado por un equilibrio dinámico entre los  
el sistema del metabolismo energético es la maquinaria sistemas de síntesis y de degradación. Después de su síntesis  
central que mantiene la homeostasis de proteínas, y con- en RE asociado a ribosomas, sólo las proteínas plegadas con  
trola las vías de señalización celular en los podocitos. Por precisión pueden ser transportadas hacia el aparato de Golgi.  
lo tanto, defectos en su regulación conducen a una amplia Mientras que las proteínas mal plegadas son retenidas en el RE  
variedad de alteraciones patológicas en el SN de la NCM2  
3
.
asociadas a chaperonas moleculares, o bien son degradadas  
Fue determinada una posible relación entre los procesos mediante un proceso conocido como degradación asociada al  
que consumen energía en podocitos glomerulares y el me- RE. Estas proteínas pueden producir un desequilibrio o estrés  
canismo de proteinuria. Los podocitos responden al daño en el RE, desencadenando la respuesta UPR que detiene la tra-  
4
produciendo mediadores inflamatorios (por ejemplo, radi- ducción de proteínas . El estrés del RE se ha convertido en una  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
46  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
base para la patogénesis de muchas enfermedades. Diversos glomerulonefritis. La albuminuria selectiva asociada al borra-  
estudios han demostrado el rol crucial de la acumulación exce- miento de procesos de pie de los podocitos y a la alteración  
siva de proteínas en el RE del podocito en la inducción del es- en la unión en la hendidura de diafragma se observa en pa-  
30,31  
trés del RE y daño asociado al podocito cientes con SNC. Por otra parte, la disfunción tubular puede  
Activación de mTORC1 como un gatillo para la UPR en el SN ser uno de los mecanismos de excreción aumentada de albú-  
.
-
El “target” mamífero de rapamicina (mTOR), es una serina- mina urinaria en la etapa temprana de la diabetes. Además,  
treonina evolutivamente conservada que interactúa con el se postula que la verdadera cantidad de albuminuria puede  
regulador asociado a la proteína de mTOR (Rptor) o Rptor ser más grande que la detectada en orina por medición de  
compañero dependiente de mTOR (Rictor), para formar los albúmina intacta, porque la albúmina es degradada en frag-  
complejos mTORC1 y mTORC2, respectivamente. A su vez, mentos por enzimas que están en el borde en cepillo en los  
38  
mTORC1 y mTORC2 regulan diferentes aspectos de la fun- TP . Estudios experimentales realizados en ratas diabéticas  
ción mTOR. mTORC1 es un regulador clave del metabolismo han demostrado la capacidad de los inhibidores del sistema  
celular, incluyendo translación proteica, biogénesis riboso- renina-angiotensina (SRA) para restaurar la expresión de  
mal, crecimiento y proliferación celular, y supresión de la megalina, mejorar la disfunción tubular en la reabsorción de  
autofagia en respuesta a aminoácidos, factores de creci- albúmina y disminuir la albuminuria. La albúmina es reabsor-  
miento y niveles celulares elevados de ATP. mTORC2 es re- bida por endocitosis mediante un receptor hacia el interior de  
gulado primariamente por factores de crecimiento que pro- endosomas, donde la disociación del ligando-receptor podría  
mueven una nueva disposición del citoesqueleto de actina, ocurrir en el reciclaje de receptores unidos a la albúmina. La  
3
2
+
la supervivencia celular y la progresión del ciclo celular  
.
acidificación vesicular por H –ATPasa, ClC5, NHE3, es fun-  
El pretratamiento de PAN en animales de experimentación, cionalmente importante para la disociación pH-dependiente  
y el cultivo de podocitos con rapamicina, un inhibidor de entre albúmina y megalina, y una reabsorción efectiva de al-  
38  
everolimus que tiene como “target” a células de mamífe- búmina  
ros (mTORC), revelaron que el complejo 1mTORC (mTORC1) El posible mecanismo de albuminuria en el SN en la NCM se  
.
38  
consumía energía, el cual fue seguido por activación de la muestra en la figura 3 . La albúmina se filtra a través de las  
4
UPR . La activación mTORC1 puede perturbar la regulación fenestras endoteliales, la MBG, y finalmente, a través de la hen-  
del sistema del metabolismo energético principalmente por didura de diafragma alterada. La albúmina también se filtra a  
la promoción del consumo de energía y la inducción de la través de la pared capilar glomerular en sitios de MBG desnuda  
3
3
UPR, que subyacen a la proteinuria en la NCM . Estudios por el desprendimiento de los podocitos, generando proteinu-  
recientes sugieren que la inhibición mTORC1 por rapamicina ria no selectiva. Un mecanismo de transporte mediado por el  
o everolimus puede modificar favorablemente las enferme- receptor de albúmina FcRn, a través de los podocitos puede  
3
3
34  
35  
dades glomerulares, tales como la NCM , GFS , la NM ,  
glomerulonefritis semilunar y la ND .  
explicar la albuminuria selectiva en la NCM. El bloqueo del re-  
ceptor FcRn con un anticuerpo para FcRn reduce la proteinuria,  
lo que sugiere que el transporte de albúmina en el podocito es,  
3
6
37  
40  
Mecanismos de albuminuria en el SN en la NCM  
al menos, parcialmente mediada por el receptor FcRn  
.
La pérdida de proteínas en la orina es un presagio de la rup- Actualmente se discute un modelo tubular de proteinuria.  
tura de la BFG y también se correlaciona con la progresión de La filtración glomerular normal de proteínas y su posterior  
la enfermedad y el desarrollo de enfermedad renal terminal. reabsorción tubular, son mecanismos que funcionan en  
La comprensión del mecanismo de los eventos moleculares concierto entre el endotelio capilar glomerular, la MBG, los  
que conducen a la pérdida de proteína es de vital importancia podocitos y las células del TP. Cualquier alteración que in-  
para el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas.  
terrumpe este proceso coordinado puede resultar en pro-  
La albúmina contiene 3 dominios esféricos con un peso teinuria. La proteinuria nefrótica puede ser causada por un  
molecular de 69 kDa. Es una molécula de forma elipsoidal. manejo anormal de proteínas en el TP, principalmente por  
La albúmina tiene un diámetro de 70 Å y la hendidura de daño en la transcitosis de proteínas. La transcitosis o trans-  
los poros tienen un diámetro de 35 Å, sin embargo algunas porte transcelular es un conjunto de procesos que permiten  
moléculas son capaces de atravesar estos poros debido a el paso de macromoléculas desde un espacio extracelular  
la flexibilidad y la forma elipsoidal. La albúmina es filtrada a otro, es decir, desde un dominio de membrana a otro dis-  
a través de los glomérulos con un coeficiente de tamizaje tinto, mediante la formación de vesículas. Estas vesículas  
de 0,00062, lo que se traduce en aproximadamente 3,3 g llevan una carga determinada en su interior, así como trans-  
de albúmina filtrada diariamente a nivel renal en el humano, portan proteínas de membrana con ellas. La transcitosis  
3
8,39  
siendo la reabsorción en el túbulo proximal de 71%  
.
implica una combinación entre los procesos de endocitosis  
La proteinuria masiva no selectiva se debe a varios desórde- y exocitosis. En los procesos de endocitosis mediadas por  
nes de la BFG, que incluyen desprendimiento de podocitos, receptores, la célula tiene la capacidad de recuperarlos o  
ruptura de la MBG y disfunción de la hendidura de diafragma, no selectivamente, una vez que éstos están en los endo-  
tal como se observa en patologías como la GFS, la NM y otras somas. En el caso de que no se recuperen, los receptores  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
47  
Figura 3. Mecanismos de albuminuria en el SN en la NCM. Abreviaturas: MBG: membrana basal glomerular. Modificado  
de Akihiro Tojo and Satoshi Kingasa. Int J Nephrol 2012.  
son llevados hasta los lisosomas, donde son degradados. Infecciones  
Si, por el contrario, son recuperados, pueden ser reciclados Los pacientes con SN son propensos a la infección bacte-  
transportándolos al mismo dominio de la membrana plas- riana grave, en particular neumonía, sepsis y peritonitis  
(
mática del que procedían), o bien, dirigidos a otro dominio secundaria a bacterias tales como Streptococcus pneumo-  
de la membrana mediante la transcitosis. Se demostró que, niae, Escherichia coli y Haemophilus. Esta predisposición a  
en condiciones fisiológicas, cantidades significativas de las infecciones en pacientes con SN ha sido asociada con  
proteínas del plasma pasan el filtro renal y son reabsorbi- las pérdidas urinarias de inmunoglobulinas que conducen a  
1
das por las células del TP, mediado por los receptores mega- bajos niveles de inmunoglobulina G en suero .  
lina/cubilina, y por el receptor FcRn. Aparte de la albúmina,  
el FcRn se une también a la IgG en endosomas tempranos. Hipercoagulabilidad  
Estas investigaciones muestran que el receptor FcRn es Los pacientes con SN tienen un mayor riesgo de eventos  
esencial para proteger a la albúmina y a la IgG de la degrada- tromboembólicos, asociados con un aumento de procoa-  
4
1
.
ción lisosomal (Figura 4)  
gulantes (fibrinógeno, factor VIII y Factor-1 activador de  
plasminógeno), y a la disminución de anticoagulantes de-  
Complicaciones del SN  
bido a las pérdidas urinarias de la antitrombina III y plasmi-  
El aumento de las pérdidas urinarias de proteínas y de molé- nógeno . Debido al aumento del potencial procoagulatorio y  
1
culas ligadas a proteínas contribuyen a varias complicacio- antifibrinolítico y, la reducción de potencial anticoagulante,  
nes en los pacientes con SN.  
las alteraciones multifactoriales del equilibrio hemostático  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
48  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
Figura 4. Esquema de la transcitosis en las células del TP. (1) A partir de la luz tubular, la albúmina, IgG y otras proteínas  
se unen al borde en cepillo de las células del TP a través del complejo cubilin/megalina. (2 y 3) La acidificación de los en-  
dosomas resulta en la liberación de proteínas del complejo cubilin/megalina. A un pH de 5-6, la albúmina y la IgG se unen  
al receptor FcRn, mientras que otras proteínas no. (4 a) El complejo cubilin/megalina se recicla de nuevo a la membrana  
apical del borde en cepillo. (4b) Los receptores FcRn unidos a proteínas se ordenan en la membrana basolateral de la  
célula, a partir de donde son liberados. (4c) Las proteínas restantes se destinan a la degradación lisosomal. Modificado  
de Tenten V et al., J Am Soc Nephrol 2013; 24: 1-15  
conducen a la hipercoagulabilidad en pacientes con SN, que Edema  
se agrava por un aumento de la viscosidad de la sangre y la  
disfunción endotelial42  
.
La fisiopatología del edema en el SN ha sido un área de in-  
La genética, que puede no estar relacionada con la enfer- tenso debate durante décadas. La hipótesis clásica, o tam-  
medad renal pero influye en la probabilidad de desarrollar bién llamada hipótesis del underfill, postula que la retención  
tromboembolismo, combinada con factores ambientales y de sodio en el SN es un fenómeno secundario a la disminu-  
factores de riesgo de tromboembolismo (ejemplo: inflama- ción del volumen arterial efectivo (por ende el término un-  
ción, medicación, catéteres centrales venosos) determinan derfill), a lo que seguiría la siguiente secuencia de eventos:  
que el individuo desarrolle tromboembolismo. Debido al de- la pérdida urinaria de proteínas propia del SN, principalmen-  
fecto glomerular primario del SN que resulta en la pérdida te albúmina, produciría hipoalbuminemia, que a su vez cau-  
de proteínas, el hígado sintetiza proteínas. Hay un marcado saría una disminución de la presión oncótica plasmática.  
aumento de proteínas procoagulantes como fibrinógeno, Esto ocasionaría un desbalance en las fuerzas de Starling,  
factor V y factor VIII. Como resultado, durante la proteinuria y produciría la translocación de fluido del espacio intra-  
activa en el rango nefrótico, hay un cambio neto en el balan- vascular hacia el espacio intersticial, causando una dismi-  
ce homeostático hacia un medio protrombótico. Existen evi- nución en el volumen arterial efectivo y, por consiguiente,  
dencias de que las plaquetas pueden estar activadas en el hipovolemia relativa. Esto a su vez produciría la activación  
SN, hecho que representa un grave problema en adultos con del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y del  
enfermedad ateroesclerótica, en quienes la combinación de Sistema Nervioso Simpático (SNS), aumento de la libera-  
trombocitosis, hipercoagulabilidad e hiperlipidemia aumen- ción de hormona antidiurética arginina vasopresina (AVP) y  
4
3
.
tan el riesgo de enfermedad trombótica renal  
la inhibición de la liberación del PNA. La activación de estos  
mecanismos produce la retención de sodio y agua por parte  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
49  
del riñón con la consiguiente producción de edema44 formación de edema44. La activación proteolítica del ENaC es  
Sin embargo, diversas observaciones clínicas y experimenta- un medio importante en la regulación de la actividad del ENaC  
.
5
4,55  
les realizadas durante el transcurso de los años no apoyarían bajo condiciones fisiopatológicas  
. El ENaC se compone  
esta hipótesis4 . Contraria a la hipótesis clásica, la hipóte- de tres subunidades denominadas α, β y γ, cada una contie-  
sis alterna, o también llamada hipótesis del overfill, postula ne grupos amino y carboxi terminal, intracelulares, dos domi-  
que en muchos pacientes con SN la retención de sodio es un nios transmembrana y un gran dominio extracelular. La subu-  
fenómeno renal primario y se produciría por un defecto renal nidad αENaC contiene dos sitios de escisión de furina, y la  
intrínseco en la excreción de sodio, lo que a su vez produci- subunidad γENaC contiene un sitio de escisión de furina en el  
ría la expansión del volumen plasmático (por ende el término dominio extracelular. Además, la subunidad γENaC contiene  
overfill). Existen diversos estudios para explicar el mecanis- un sitio de escisión para serina proteasas extracelulares, que  
5-47  
48-54  
mo molecular de la retención de sodio en el riñón  
. Las son distales al sitio de escisión de furina. Durante la biosínte-  
primeras observaciones acerca de la activación del ENaC por sis del ENaC, las moléculas de furina puedan clivar a las subu-  
serina proteasas en estados proteinúricos fueron realizadas nidades α y γ del ENaC antes de la inserción en la membrana  
por Kastner et al.51. Passero et al. encontraron que las co- plasmática. En la membrana plasmática, las serina proteasas  
rrientes del ENaC aumentaban cuando ENaC se exponía a extracelulares, por ejemplo, plasmina y prostasina, escinden  
plasmina, lo que sugeriría que la plasmina actuaría como una la subunidad γENaC en un sitio distal al sitio de escisión de  
52  
55  
segunda proteasa y sería capaz de activar el ENaC. Passero furina, llevando a la liberación de un péptido inhibidor  
también descubrió que la plasmina activa el ENaC escindien-  
.
do la subunidad gamma (γ) en el sitio K194. El canal epitelial Hiperlipemia  
de sodio sensible a amilorida (ENaC) desempeña un papel Las anormalidades lipídicas que se observan en el SN in-  
importante en la regulación del transporte de sodio en el tú- cluyen: 1) aumento del colesterol LDL (lipoproteína de baja  
bulo colector y, por lo tanto, los mecanismos de balance. La densidad) debido a una disminución de captación hepática  
escisión proteolítica de las subunidades α y γ juega un papel de colesterol asociada con deficiencia adquirida de receptor  
importante en la activación de ENaC. Esto puede ser particu- LDL; 2) aumento de la concentración de lipoproteína (a) de-  
larmente relevante clínicamente en el SN en el que la plasmi- bido a un aumento en la tasa de síntesis; 3) hiperlipidemia  
na puede activar la actividad ENaC. Estudios recientes han secundaria a la incapacidad del clearance de lipoproteína  
reconocido y delineado escisión proteolítica, en particular de de muy baja densidad, quilomicrones, y partículas rema-  
las subunidades α yꢀγ, como los principales mecanismos de nentes. El efecto en el clearance de triglicéridos (TG), invo-  
activación. La liberación de fragmentos de péptidos de estas lucra disminución de la lipoproteína lipasa endotelial (LPL)  
dos subunidades parece ser un aspecto importante de la ac- y disminución de la capacidad de las lipoproteínas a unirse  
1
tivación. La evidencia más convincente acerca del papel de a la LPL .  
las serina proteasas en la activación del ENaC en el SN es la  
54  
recientemente publicada por Svenningsen et al , quienes Eritropoyetina y transferrina en el SN  
postulan que la estimulación ENaC por la plasmina contribu- En pacientes con SN, tanto la transferrina como la eritro-  
ye a la, hasta ahora, inexplicable reabsorción renal primaria poyetina (EPO) pueden perderse por orina. Dado que la  
de NaCl en el SN. Se sabe que la plasmina proviene de la acti- transferrina transporta hierro hacia los glóbulos rojos, la  
vación de plasminógeno a través de la acción enzimática de disminución severa de los niveles de transferrina puede  
la urokinasa que se encuentra normalmente presente en el producir anemia microcítica con una respuesta pobre a los  
1
TCC. El plasminógeno presente en el plasma probablemente suplementos de hierro .  
se filtra a través de la BFG defectuosa propia del SN y es luego  
convertido en plasmina por la acción de la urokinasa presente Vitamina D en el SN  
en el túbulo colector. Posteriormente, la plasmina activaría al Los pacientes con SN pueden presentar una disminución en  
ENaC y se produciría retención de sodio con la consiguiente los niveles de la 25-hidroxi-vitamina D secundaria a la pér-  
44  
aparición de edema. La figura 5 resume el mecanismo fi- dida urinaria de la vitamina D unida a proteínas, generando  
siopatológico de la formación de edema independiente de la hipocalcemia y, posiblemente, conduciendo a hiperparati-  
1
hipoalbuminemia. En un gran número de pacientes con SN, la roidismo secundario .  
fisiopatología del edema se produciría por un defecto renal  
intrínseco en la excreción de sodio, por retención en el TCC. Activación de inflamasomas en enfermedad renal proteinúrica  
La barrera glomerular defectuosa propia del SN permitiría La inflamación es una respuesta inmune frente a los agen-  
el pasaje de proteínas plasmáticas, entre ellas el plasminó- tes infecciosos y las señales moleculares de peligro, de es-  
geno. La urokinasa, enzima presente de manera natural en trés celular o que son producto del daño tisular. Así, la infla-  
el epitelio del TCC, sería la responsable de la conversión de mación es un proceso fisiológico del sistema inmune para  
plasminógeno a plasmina. La plasmina, formada in situ en el control de las infecciones y la posterior reparación de los  
5
6
el TCC, activaría el ENaC causando la retención de sodio y la tejidos . En estados de albuminuria, la participación del es-  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
50  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
Figura 5. Síndrome nefrótico: avances en la fisiopatología del edema. Modificado de H. Rondon-Berrios. Nefrología  
011; 31 (2): 148-154.  
2
trés del sistema retículo endotelial (SRE), induce a la activa- Recientemente, Kayo Okamura et al58 demostraron que la  
ción de inflamasomas en células renales del túbulo proximal presencia de albuminuria está fuertemente asociada con la  
(
TP). Las investigaciones de Li Fang et al57 demostraron la progresión de la enfermedad renal crónica. Los podocitos  
activación de un inflamasoma asociado con la severidad de son células diferenciadas con capacidad regenerativa limi-  
la albuminuria en biopsias renales de diversos especíme- tada. La exposición prolongada a albúmina es perjudicial  
nes. La expresión de los inflamasomas relacionados con la para los podocitos y puede contribuir a la pérdida progresiva  
proteinuria tales como caspasa-1, IL-1β eIL-18, se observó del podocito en la enfermedad renal proteinúrica. La endoci-  
en el TP y no el túbulo distal, lo que sugiere una correlación tosis de albúmina por los podocitos provoca una respuesta  
entre la activación de los inflamasomas en el TP y la mag- inflamatoria e induce a la muerte celular por apoptosis.  
nitud de la proteinuria. En pacientes con proteinuria leve  
(< 0,5 g/día) no se observó tinción para estas proteínas, Biomarcadores en el síndrome nefrótico  
con proteinuria moderada (1-3,5 g/día) fue más evidente Tal como fuera mencionado al principio, las lesiones anato-  
la tinción tubular para estas proteínas, mientras que la tin- mopatológicas que con mayor frecuencia son responsables  
ción glomerular fue escasa, y en pacientes con proteinuria de SN son NCM, la GFS, la NM y, con menor frecuencia, la GMP  
severa (> 5 g/dia) la tinción tubular fue significativamente entre las glomerulopatías primarias; y la ND y las nefropa-  
evidente. El análisis histomorfométrico semicuantitativo tías por depósito de inmunoglobulinas, entre las secunda-  
de la inmunotinción mostró que la abundancia relativa de rias. En los niños, por el marcado predominio de la NCM, y en  
los marcadores de inflamasomas fue significativamente algunas formas secundarias del adulto, es posible tener un  
mayor en el grupo de proteinuria severa que en el grupo de cierto grado de sospecha clínica sobre cuál es la lesión ana-  
proteinuria leve y moderada. Esta observación indica que la tomopatológica causante del SN. Sin embargo, actualmente,  
activación de inflamasomas caracterizada por la activación en la gran mayoría de los casos de SN del adulto, es necesa-  
de la producción de caspasa-1, IL-1βe IL-18 se correlaciona rio realizar una biopsia renal para llegar a un diagnóstico de  
5
7
.
con la gravedad de la proteinuria  
certeza, establecer un pronóstico e instrumentar el trata-  
ByPC 2014;78(1):38-53.  
Síndrome nefrótico: mecanismos fisiopatológicos implicados  
51  
miento más adecuado. Consecuentemente, adquiere gran Bibliografia  
relevancia poder contar con biomarcadores que se asocien 1. Cadnapaphornchai MA, Tkachenko O, Shchekochikhin  
a patrones anatomopatológicos o a mecanismos patogéni-  
cos definidos y que permitan el diagnóstico no invasivo de  
la causa del SN, o bien, establecer subgrupos pronósticos  
en cada tipo de enfermedad, para predecir la respuesta al  
D, Schrier RW. The nephrotic syndrome: pathogenesis  
and treatment of edema formation and secondary  
complications. Pediatr Nephrol 2013 Aug 30. [Epub  
ahead of print]  
tratamiento y/o la aparición de recidivas. Actualmente han 2. Alfonso Segarra-Medrano, Clara Carnicer-Cáceres, M.  
sido descriptos posibles biomarcadores de la NCM (tales  
como los niveles urinarios y expresión en podocitos de CD80  
Antonia Arbós-Via, M. Teresa Quiles-Pérez, Irene Agraz-  
Pamplona, Elena Ostos-Roldán. Biomarcadores en el  
síndrome nefrótico: algunos pasos más en el largo  
camino. Nefrologia 2012; 32 (5):558-72.  
(B7.1); interleuquina 13; nivel sérico y actividad proteasa  
de la hemopexina circulante; nivel sérico del receptor solu-  
ble de la interleuquina 2; ABCB1 y glicoproteína-P (CD243)), 3. Certikova-Chabova V., Tesar V. Recent insights into the  
de la GFS (tales como los niveles circulantes del receptor  
soluble de la uroquinasa (suPAR)), y de NM (tales como el  
pathogenesis of nephrotic syndrome. Minerva Med  
2013; 104: 333-47.  
receptor tipo M de la fosfolipasa A2 (PLA2R); tinción para 4. Kunimasa Yan, Noriko Ito, Aya Nakajo, Ryota Kurayama,  
C4d en biopsia renal; proteinuria tubular como guía para la  
indicación de tratamiento inmunosupresos en la NM) .  
Daisuke Fukuhara, Yukino Nishibori, Akihiko Kudo,  
Yoshihiro Akimoto and Hitoshi Takenaka. The struggle  
for energy in podocytes leads to nephrotic syndrome.  
Cell Cycle 2012; 11:1504-1511.  
2
Conclusiones  
El SN se caracteriza por proteinuria masiva seguida de hi- 5. Richard P Hull, David J A Goldsmith. Nephrotic syndrome  
poproteinemia, hipercolesterolemia, lipiduria, edema e hi-  
in adults. BMJ 2008; 336:1185-1189.  
percoagulabilidad. La función coordinada de la BFG y, par- 6. LöwikMM, Groenen, PJ, LevtchenkoEN, MonnensLA, van  
ticularmente, las estructuras moleculares de la hendidura  
de diafragma, constituyen el mayor impedimento a la per-  
meabilidad de proteínas. En el SN, la respuesta de los po-  
den Heuvel LP. Molecular genetic analysis of podocyte  
genes in focal segmental glomerulosclerosis-a review.  
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flamatorios y, consecuentemente, proteinuria. La exposi- Hospital Physician 2007; 38: 25-30.  
ción prolongada de los podocitos a albúmina es perjudicial 9. Halty M, Caggiani M, Síndrome nefrótico. Síndrome  
y puede contribuir a la pérdida progresiva del podocito en  
la enfermedad renal proteinúrica. Actualmente se discute  
nefrótico idiopático. Clínicas pediátricas del sur.  
Montevideo, Uruguay 2010; 40-63.  
un modelo tubular de proteinuria. La filtración glomerular 10. T.Z. Min, M.W. Stephens, P. Kumar, and R.A. Chudleigh.  
normal de proteínas, y su posterior reabsorción tubular, son  
mecanismos que funcionan en concierto entre el endotelio  
Renal complications of diabetes. British Medical Bulletin  
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capilar glomerular, la MBG, los podocitos y las células del 11. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. The stages  
TP. En condiciones fisiológicas, cantidades significativas de  
proteínas del plasma pasan el filtro renal y son reabsorbidas  
por las células del TP, mediado por los receptores megalina/  
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cubilina, y por el receptor FcRn. La proteinuria nefrótica pue- 12. Tsokos GC. Systemic Lupus Erythematosus. New  
de ser causada por un manejo anormal de proteínas en el England Journal of Medicine 2011;365:2110-21.  
TP, principalmente por daño en la transcitosis de proteínas. 13. Hitoshi Suzuki, Krzysztof Kiryluk, Jan Novak, Zina  
En el SN se pueden presentar diversas complicaciones, ta-  
les como: infecciones; hipercoagulabilidad; edema; anor-  
malidades en el metabolismo lipídico; alteraciones en los  
niveles de transferrina y de eritropoyetina; alteración en los  
niveles de vitamina D; inducción en la activación de inflama-  
Moldoveanu, Andrew B. Herr, Matthew B. Renfrow,  
Robert J. Wyatt, Francesco Scolari, Jiri Mestecky, Ali  
G. Gharavi,† and Bruce A. Julian. The Pathophysiology  
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1803.  
somas. Existen posibles biomarcadores de NCM, GFS y NM, 14. KestiläM,LenkkeriU,MännikköM,LamerdinJ,McCready  
asociados a patrones anatomopatológicos definidos que  
permitirían el diagnóstico no invasivo de la causa del SN. La  
posibilidad actual de aislar, marcar y manipular una serie  
de factores específicos vinculados a los procesos fisiopato-  
lógicos del SN, permite considerar los “blancos” de futuros  
tratamientos dirigidos.  
P, Putaala H, Ruotsalainen V, Morita T, Nissinen M,  
Herva R, Kashtan CE, Peltonen L, Holmberg C, Olsen  
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