Crioglobulinas: detección, cuantificación, tipificación inmunoquímica y expresión clínica  
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ARTÍCULO ORIGINAL  
Crioglobulinas: detección, cuantificación, tipificación  
inmunoquímica y expresión clínica  
Ramos, Silvia Graciela; Ingénito, Fernanda; Lessa, Carmen; Carballo, Orlando Gabriel  
Laboratorio de Inmunología, Unidad de Inmunología e Histocompatibilidad, Hospital de Agudos Dr. Carlos G. Durand, Buenos Aires,  
Argentina.  
Los autores declaramos no tener conflictos de intereses.  
Dirección Postal: Dra. Silvia Graciela Ramos. Ambrosetti 920 4º A, CABA, Argentina. Fax: 4982-0625  
Contacto: e-mail: sgramos58@hotmail.com  
Resumen  
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas simples o complejos inmunes, formados por dos o más in-  
munoglobulinas que precipitan del suero en frío.  
Se las clasifica en tres tipos: I (monoclonales); II (mixtas monoclonales/policlonales) y III (mixtas po-  
liclonales).  
El objetivo del trabajo fue la detección, cuantificación y tipificación inmunoquímica de crioglobulinas  
en pacientes con enfermedades asociadas a crioglobulinemia sintomáticos.  
Se estudiaron 140 pacientes, de 42 años de edad promedio (rango: 16-76), relación de sexo Feme-  
nino/Masculino 110/30. Presentaron crioglobulinas 63/140 pacientes (45%). El rango de criocritos  
encontrados en todos los pacientes fue de 0,5 a 30%. De los 63 pacientes con crioglobulinas positivas  
3
5
(5%) fueron de tipo I con un rango de 0,5 a 30%; 6 (10%) fueron de tipo II con un rango de 0,5 a 16% y  
4 (85%) fueron de tipo III con un rango de criocrito de 0,5 a 16%.  
En este estudio se encontró una elevada frecuencia de crioglobulinas tipo III concordando con las en-  
fermedades asociadas a crioglobulinemia incluidas en la serie. Aunque hubo superposición, la mayoría  
de las crioglobulinas tipo III presentaron criocritos bajos, mientras las tipo I y II tuvieron mayor con-  
centración.  
El estudio de crioglobulinas es necesario en enfermedades autoinmunes, linfoproliferativas e infeccio-  
sas crónicas y resulta una importante ayuda para realizar el diagnóstico en pacientes con síntomas  
asociados a ellas.  
Palabras Claves: Crioglobulinemia. Crioglobulinas. Criocrito.  
Abstract  
Serum cryoglobulins consist of single monoclonal immunoglobulin or immune complexes  
composed of two or more classes of immunoglobulins that reversibly precipitate from serum on  
cooling. Cryoglobulins are immunochemically categorized into three types: type I, containing a single  
monoclonal immunoglobulin; type II, mixed monoclonal/polyclonal immunoglobulins, and type III,  
composed of polyclonal immunoglobulins.  
Our goal was to detect, quantify and immunochemically characterize cryoglobulins in patients with  
diseases and symptoms associated with cryoglobulinemia, to determine the incidence of diseases  
and symptoms observed in patients with cryoglobulinemia.  
We studied 140 patients, mean age 42 years (range: 16-76), sex ratio Female / Male 110/30.  
Cryoglobulins were present in 63 out of the 140 patients (45%). The cryocrit range found in all patients  
was 0.5 to 30%. Of the 63 patients with positive cryoglobulins, three (5%) were type I with a cryocrit  
range of 0.5 to 30%, six (10%) were type II with a cryocrit range of 0.5 to 16%, and 54 (85%) were type  
III with a cryocrit range of 0.5 to 16%.  
We found high frequency of type III cryoglobulins in concordance with the diseases associated with  
cryoglobulinemia included in this study. Although we found superposition, the majority of type III  
ISSN 1515-6761 Ed. Impresa cryoglobulins had low cryocrites, while type I and II had high concentration.  
ISSN 2250-5903 Ed. CD-ROM  
Código Bibliográfico: RByPC  
Investigations of cryoglobulins are necessary in autoimmune, lymphoproliferative and chronic  
Fecha de Recepción:  
2/12/2016  
Fecha de aceptación:  
7/12/2016  
infectious diseases, resulting in an important support for diagnosis in patients with symptoms  
associated with cryoglobulinemia.  
1
2
Key Words: Cryoglobulinemia. Cryoglobulins. Cryocrite.  
ByPC 2017;81(1):27-34.  
28  
Crioglobulinas: detección, cuantificación, tipificación inmunoquímica y expresión clínica  
Introducción  
la patogénesis aun no ha sido bien dilucidada. La vasculitis  
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas simples o com- cutánea se ha clasificado como vasculitis leucocitoclástica,  
2
2
plejos inmunes formados por dos o más inmunoglobulinas mediada por complejos inmunes . La enfermedad renal  
que precipitan del suero en frío. Fueron por primera vez ob- en crioglobulinemia mixta, generalmente asociada con los  
1
servadas en neoplasias reticuloendoteliales . Las investiga- tipos II y III, es una glomerulonefritis membranoproliferativa  
ciones siguientes estudiaron la naturaleza fisicoquímica de (GNMP). Los pacientes con crioglobulinemia mixta, por lo  
la crioprecipitación y las propiedades inmunoquímicas que general, tienen niveles bajos de complemento en suero, en  
2
determinan sus características únicas de solubilidad . Una la que se observa una correlación inversa entre la concen-  
2
3
década después de la observación original, se describió un tración de C3 y la severidad de la nefritis . Además, se ha  
paciente con crioglobulinemia en ausencia de neoplasia, demostrado que las crioglobulinas activan el componente  
2
3
cuyas características clínicas sugerían una enfermedad C3 tanto in vitro como in vivo . Cuando los complejos gene-  
3
mediada inmunológicamente . En los últimos años el en- rados, son capaces de activar los últimos componentes del  
tusiasmo de los investigadores con respecto a estas pro- complemento, la permeabilidad de la membrana de las célu-  
teínas ha cambiado. Actualmente, ellas son consideradas las endoteliales vasculares se altera, facilitando el depósito  
como complejos inmunes circulantes porque se demostró de complejos inmunes.  
que contienen antígenos, anticuerpos y otros inmunoreac-  
Si bien, se ha encontrado una fuerte asociación de infec-  
tantes, que pueden estar relacionados a la patogénesis de ción por virus de hepatitis C (HCV) con crioglobulinemia mix-  
4
14-16  
, hay pocos estudios sobre el rol directo de HCV en la  
la enfermedad que acompañan . Por ejemplo, las crioglobu- ta  
linas aparecen regularmente en el suero de pacientes con patogénesis de esta enfermedad.  
enfermedades de etiología infecciosa conocida, asociadas  
Una de las hipótesis sobre la patogénesis de la crioglobu-  
a características autoinmunes, tales como, lepra , glome- linemia mixta sostiene que una enfermedad linfoprolifera-  
rulonefritis postestreptoccocica , endocarditis bacteriana tiva maligna de bajo grado es la base de esta enfermedad.  
subaguda , malaria crónica , infección por citomegalovi- Algunos indicios son: la apacición de FR monoclonal en crio-  
rus , virus de hepatitis B  
globulinas tipo II, la presencia de crioglobulinas tipo II en  
virus de hepatitis C  
. Las crioglobulinas, además, se han pacientes con neoplasias linfoides, la detección de células  
descripto en enfermedades reumáticas de etiología desco- linfoplasmocitoides aparentemente malignas en el hígado  
5
6
7,8  
7
10,11  
10-12  
13  
y
, virus de Epstein Barr  
9
, 14-16  
17  
nocida como lupus eritematoso sistémico en ratones New y medula ósea de pacientes con crioglobulinemia mixta.  
Zealand Black18 y en una forma primaria o esencial  
19  
.
La segunda hipótesis, teniendo en cuenta la presencia de  
La tipificación inmunoquímica de las crioglobulinas ha crioglobulinas mixtas en varias infecciones, es que los FR  
en crioglobulinemia mixta se producen por la estimulación  
2
0
.
permitido clasificarlas en tres grupos principales  
Crioglobulinas tipo I: inmunoglobulina monoclonal (m) sim- crónica del sistema inmune por complejos formados por IgG  
ple. Son inmunoglobulinas monoclonales simples, frecuen- específica, unida a antígenos del agente infeccioso; aunque  
temente de clase IgM o IgG, raras veces de clase IgA y muy la producción de FR es común en enfermedades crónicas  
raros casos de cadenas livianas monoclonales.  
por complejos inmunes como artritis reumatoidea, LES y  
Crioglobulinas tipo II: inmunoglobulinas mixtas monoclonal/ endocarditis bacteriana subaguda, la producción de FR mo-  
policlonal (m/p). Están formadas por inmunoglobulinas mix- noclonal en éstas entidades es rara.  
tas compuestas por dos o más inmunoglobulinas de dife-  
rentes clases. Un componente del complejo es una proteína Los objetivos de este trabajo fueron:  
monoclonal, en la que se encuentra una elevada proporción 1. Realizar la detección, cuantificación y tipificación inmu-  
de clase IgM, la que tiene actividad anti-gammaglobulina, es  
decir, lo que se denomina factor reumatoideo (FR), asocia-  
da a una inmunoglobulina policlonal, frecuentemente IgG.  
Crioglobulinas tipo III: inmunoglobulinas mixtas policlonales  
noquímica de crioglobulinas en pacientes sintomáticos  
con enfermedades asociadas a crioglobulinemia.  
2. Determinar las enfermedades asociadas a crioglobuli-  
nemia.  
(
p). Son crioglobulinas mixtas constituidas por dos o más 3. Estimar la prevalencia de los síntomas asociados a la  
presencia de crioglobulinas en circulación.  
inmunoglobulinas de diferentes clases, pero, cada uno de  
los componentes es una inmunoglobulina policlonal.  
Se ha postulado que la patogénesis de la crioglobulinemia Materiales y métodos  
mixta tendría un mecanismo semejante a la reacción de 1. Obtención de la muestra. Se extrajo sangre venosa del  
2
1
Arthus o a la enfermedad del suero, causando vasculitis  
.
paciente en ayunas, teniendo la precaución de calen-  
tar la jeringa y los tubos de recolección de la muestra a  
37°C. Se obtuvo 20 ml de sangre y los tubos se dejaron  
en un baño de agua a 37°C hasta coagulación completa.  
No se debe usar anticoagulante porque el plasma puede  
producir criofibrinógeno o proteínas que precipitan con  
heparina. Se centrifugó a 37°C y el suero fue transferido  
La vasculitis asociada a crioglobulinemia mixta, varía desde  
una vasculitis cutánea benigna, responsable de púrpura pal-  
pable, que ocurre en casi todos estos pacientes, a vasculitis  
severa, que involucra órganos vitales. Aunque la asociación  
de crioglobulinemia mixta con vasculitis de vasos de peque-  
4
ño y mediano calibre se estableció hace más de 40 años ,  
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a 2 tubos de vidrio graduados de 5 ml cada uno, lo que crioglobulinemia mixta esencial (CME).  
permitió la fácil detección de mínimas cantidades de  
crioprecipitado.  
Se incluyeron en la serie 13 pacientes con neoplasias de  
células B, 7 gammapatías monoclonales (Gmo), 4 linfomas  
2
3
. Aislamiento, cuantificación y purificación de criog- no Hodgkin (LNH), 1 leucemia linfocítica crónica (LLC) y 1  
lobulinas. El suero se almacenó en la heladera a 4°C macroglobulinemia de Waldenström (MW).  
durante 7 días, luego, se procedió a centrifugar los De 15 enfermedades infecciosas estudiadas, 15 pacientes  
tubos a 4°C y medir el criocrito, que es el % de crio- tenían hepatitis C con anticuerpos anti HCV IgG reactivo y  
precipitado con respecto al volumen total de suero. RNA-HCV positivo por PCR. En el cuadro 1 se muestran los  
Fue descartado el sobrenadante y las crioglobulinas fue- pacientes estudiados. (Cuadro 1).  
ron lavadas cinco veces con solución fisiológica a 4°C.  
. Estudio inmunoquímico. Luego de aislar y purificar las  
crioglobulinas, estas fueron resuspendidas en solución  
Cuadro 1. Pacientes estudiados.  
fisiológica y la crioprecipitación fue revertida colocando  
los tubos a 37°C hasta redisolución completa.  
1
40 Pacientes  
13  
1
12  
15  
Enfermedades Autoinmunes  
Neoplasias de células B  
Enfermedades Infecciosas  
5
3 LES  
7
4
1
1
Gammapatias monoclonales  
15 Hepatitis C  
La tipificación inmunoquímica fue realizada por inmu-  
11 VASCULITIS  
GNMP  
7 AHAI  
LNH  
LLC  
MW  
7
nofijación electroforética, utilizando antisueros anti-huma-  
no monoespecíficos, anti-IgG, anti-IgA, anti-IgM, anti-Kappa  
y anti-Lambda (Sebia), utilizando un equipo HYDRASYS 2®  
agarose gel electrophoresis system Sebia. Este estudio per-  
mitió conocer la composición inmunoquímica de las crioglo-  
bulinas, pudiéndolas clasificar según Brouet20 en, crioglo-  
bulinas tipo I, II o III, según se trataran de inmunoglobulinas  
monoclonales simples, inmunoglobulinas mixtas monoclo-  
nales/policlonales o inmunoglobulinas mixtas policlonales,  
respectivamente.  
6 AR  
6
5
3
S.RAYNAUD  
HCA  
TH  
3
2
2
1
S.S.  
DERMATOMIOSITIS  
PTI  
CBP  
1
F.R.  
1 WEGENER  
C.M.E.  
4
ꢀ
LES: Lupus eritematoso sistémico. GNMP: glomerulonefritis menbra-  
noproliferativa. AHAI: anemia hemolítica autoinmune. AR: artritis reu-  
matoidea. HCA: hepatitis crónica activa. TH: tiroiditis de Hashimoto.  
S.S.: síndrome de Sjögren. PTI: púrpura trombocitopenica autoinmu-  
ne. CBP: cirrosis biliar primaria. F.R.: fiebre reumática. C.M.E.: criog-  
lobulinemia mixta esencial. LNH: linfoma no Hodgkin. LLC: leucemia  
linfocítica crónica. MW: macroglobulinemia de Waldenstrom.  
Pacientes estudiados  
Las muestras fueron obtenidas de 140 pacientes, los  
cuales se encontraban en seguimiento ambulatorio o esta-  
ban hospitalizados por complicaciones clínicas de su enfer-  
medad. Los procedimientos utilizados se realizaron tras la  
obtención del consentimiento informado. Los criterios para RESULTADOS  
la inclusión de los pacientes estudiados fueron, que tuvieran  
Se pudieron detectar crioglobulinas en 63 de los 140 pa-  
diagnóstico de enfermedades asociadas a crioglobulinemia cientes representando el 45% de la serie estudiada. El rango  
y/o que en el momento del estudio presentaran síntomas de criocrito detectados fue de 0.5 a 30%, considerando los  
característicos de la presencia de crioglobulinas séricas. De tres tipos de crioglobulinas. De los 63 pacientes con crioglo-  
cada paciente se confeccionó una ficha con datos filiatorios, bulinemia, 3 presentaron crioglobulinas tipo I o crioglobuli-  
manifestaciones clínicas, estudios de laboratorio y comple- nas monoclonales simples; lo cual significó una frecuencia  
mentarios (Anexo I)  
del 5% de los casos de crioglobulinemia. Las 3 se tipificaron  
La edad promedio de los 140 pacientes incluidos en la inmunoquímicamente como IgM monoclonal. El rango de  
serie fue 42 años (rango 16 - 76); y la distribución de sexo criocrito encontrado, en este caso, fue de 0.5 – 30%. Crio-  
fue 110 mujeres / 30 hombres.  
globulinas tipo II o mixtas monoclonales/policlonales se  
Fueron estudiados 112 pacientes con enfermedades manifestaron en 6 pacientes. Esto resultó en una frecuen-  
autoinmunes, de los cuales 53 fueron diagnósticados como cia del 10%; de las cuales 3 se caracterizaron como IgM mo-  
-
Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y cumplían cuatro o noclonal/IgG policlonal, 1 IgG monoclonal/IgM policlonal, 1  
más criterios de American Rheumatism Association (ARA); IgA monoclonal/IgM policlonal y 1 IgA monoclonal/IgM poli-  
1 pacientes con vasculitis de etiología desconocida; 7 glo- clonal/IgG policlonal. El rango de criocrito encontrado fue de  
1
merulonefritis proliferativa mesangial (GNPM) sin causa 0.5 al 16%. Crioglobulinas tipo III o mixtas policlonales se en-  
aparente; 7 anemia hemolítica autoinmune (AHA); 6 artritis contraron en la mayoría de los pacientes estudiados, 54/63  
reumatoidea (AR); 6 síndrome de Raynaud (SR); 5 hepatitis (85%), lo cual está de acuerdo con el número de pacientes  
crónica activa (HCA); 3 tiroiditis de Hashimoto (TH); 3 sín- con enfermedades autoinmunes incluidos en el estudio. De  
drome de Sjögren (SS); 2 dermatomiositis (DM); 2 púrpura estas enfermedades el 30 (48%) fueron IgM policlonal/IgG  
trombocitopénica idiopática (PTI) ; 1 cirrosis biliar primaria policlonal, 22 (35%) IgG policlonal/IgG policlonal y 2 (3%)  
(CBP); 1 fiebre reumática (Fr); 1 Vasculitis de Wegener; 4 IgM policlonal/IgG policlonal/IgA policlonal. En este tipo de  
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Crioglobulinas: detección, cuantificación, tipificación inmunoquímica y expresión clínica  
IgGp/IgAp/IgMp. El rango de criocrito encontrado en los pa-  
cientes con LES fue de 0.5 a 4%. De los 15 pacientes con He-  
patitis C, 12 (80%) tenían crioglobulinemia, 3 de ellos Tipo  
II (25%) todas IgMm/IgGp y 9 Tipo III (75%), 8 IgMp/IgGp y 1  
IgGp/IgGp. El rango de criocrito fue de 0.5 a 16. 7/11 (64%)  
de los pacientes con Vasculitis presentaron crioglobulinas,  
todas fueron tipo III; 5 IgGp/IgGp y 2 IgMp/IgGp. El rango de  
criocrito en los pacientes con vasculitis fue 0.5 a 8.5%. To-  
dos los pacientes con glomerulonefritis proliferativa mesan-  
gial (GNPM) tenían crioglobulinas 7/7 (100%), todas tipo III  
IgMp/IgGp. El rango de criocrito hallado en estos pacientes  
fue de 3 a 16%.  
Tabla 1. Tipificación inmunológica y cuantificación de  
crioglobulina en los pacientes estudiados  
TIPIFICACIÓN  
INMUNOQUÍMICA  
CRIOCRITO%  
RANGO  
CRIOGLOBULINA  
Nº CASOS  
%
%
TIPO I  
3 /63  
5
3 IgM m  
5
0,5 - 30  
3
1
1
1
IgM m / IgG p  
IgG m / IgM p  
IgA m / IgM p  
5
1,66  
1,66  
TIPO II  
6 /63  
10  
0,5 – 16  
IgA m/IgM p/  
IgG p  
1
,66  
30 IgM p / IgG p 47,2  
2
2 IgG p / IgG p 34,6  
TIPO III  
0,5 - 16  
54 /63  
85  
2
IgM / IgA /  
IgG p  
3,1  
De las 8 gammapatías monoclonales incluidas detecta-  
mos crioglobulinas en 6 (75%); 2 Tipo I IgM monoclonal; 4  
Tipo II, 2 IgMm/IgGp, 1 IgGm/IgMp y 1 IgAm/IgMp; el rango de  
ꢀm: monoclonal. -p: policlonal  
crioglobulinas el rango de criocrito encontrado fue de 0.5 a criocrito resulto ser de 0.5 – 16%.  
6,0%). Los resultados se resumen en la tabla 1.  
5/5 Hepatitis crónica activa (HCA) tenían crioglobulinas;  
La frecuencia de crioglobulinemia en las enfermedades 2 Tipo I, IgMm; 1 Tipo II IgAm/IgMp/IgGp y 2 Tipo III IgGp/IgGp  
1
incluidas en la serie (tabla 1) fue: LES 26%; hepatitis C 15%; con un rango de criocrito de 0.5 a 10%.  
vasculitis 9%, glomerulonefritis proliferativa mesangial  
(GNPM) 9%, hepatitis crónica activa (HCA) 5.5%; anemia  
Los síntomas asociados a crioglobulinemia, observados  
hemolítica autoinmune (AHA), tiroiditis de Hashimoto (TH), en los pacientes estudiados fueron los siguientes:  
artritis reumatoidea (AR), dermatomiositis (DM) y síndro- Artralgias/Artritis se presentó en 25/63 (40%) de los pa-  
me de Raynaud (SR) 3% cada una; cirrosis biliar primaria cientes con crioglobulinemia; Raynaud en 22/63 (35%); ma-  
(
CBP), linfoma no Hodgkin (LNH) y macroglobulinemia de nifestaciones neurológicas y renales en 21/63 pacientes  
Waldenström (MW) 1.5% cada una; crioglobulinemia mixta (33%) respectivamente; púrpura vascular en 18/63 (28%);  
esencial 5%. En 20/53 (38%) de los pacientes con LES se úlceras y manifestaciones hemorrágicas en 10/63 (16%)  
detectaron crioglobulinas, resultando todas de tipo III. La cada uno; dolor abdominal en 6/63 (10%); hepatitis crónica  
tipificación inmunoquímica de estas crioglobulinas mostró 5/63 (8%); urticaria por frío en 4/63 (6%) y livedo reticularis  
1
2/20 (60%) IgGp/IgGp, 7/20 (35%) IgMp/IgGp y 1/20 (5%) 3/63 (5%). Estos datos se resumen en la tabla 3.  
Tabla 2. Enfermedades asociadas a crioglobulinemia  
Enfermedad Asociada  
N° Pac.  
Criog. +  
Frecuencia %  
TIPO I  
TIPO II  
TIPO III  
LES  
53  
15  
11  
7
20  
12  
7
26  
15  
9
20  
9
HCV +  
3
VASCULITIS  
7
GNPM  
7
9
7
GAMMAPATIA MONOCLONAL  
8
6
8
2
2
4
1
HCA  
5
5
5,5  
3
2
2
2
2
AHA  
3
2
TH  
3
2
3
AR  
6
2
3
DM  
2
2
3
2
1
SINDROME RAYNAUD  
6
2
3
2
1
1
1
CBP  
FR  
1
1
1,5  
1,5  
1,5  
1,5  
1,5  
5
1
1
LNH  
4
1
MW  
1
1
WEGENER  
CME  
1
1
1
4
4
4
ꢀ
LES: lupus eritematoso sistémico, HCV: hepatitis C, GNPM: glomerulonefritis proliferativa mesangial, HCA: hepatitis crónica activa, AHA: anemia  
hemolítica autoinmune, TH: tiroiditis de Hashimoto, AR: artritis reumatoidea, DM: dermatomiositis, CBP: cirrosis biliar primaria, FR: fiebre reumáti-  
ca, LNH: linfoma no Hodgkin, MW: macroglobulinemia de Waldenstrom, CME: crioglobulinemia mixta esencial, Criog.: crioglobulinas.  
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Crioglobulinas: detección, cuantificación, tipificación inmunoquímica y expresión clínica  
31  
Tabla 3. Síntomas observados en pacientes con crioglobuli-  
nemia.  
Figura 1. Frecuencia de crioglobulinas tipo I, II y III en la serie  
estudiada.  
9
8
7
6
5
4
3
0%  
0%  
0%  
0%  
0%  
0%  
0%  
85%  
SINTOMAS  
N° CASOS  
25/.63  
22/.63  
21/.63  
21/.63  
18/.63  
10/.63  
10/.63  
06/.63  
05/.63  
04/.63  
03/.63  
%
ARTRALGIAS / ARTRITIS  
RAYNAUD  
40  
35  
33  
33  
28  
16  
16  
10  
8
MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS  
MANIFESTACIONES RENALES  
PURPURA VASCULAR  
ULCERAS  
20%  
0%  
1
0%  
5
%
1
0
%
MANIFESTACIONES HEMORRAGICAS  
DOLOR ABDOMINAL  
Tipo I  
Tipo II  
Tipo III  
Figura 2. Frecuencia de isotipos de inmunoglobulinas tipifi-  
cadas en las crioglobulinas detectadas en la serie estudiada.  
HEPATITIS CRONICA  
URTICARIA  
6
LIVEDO RETICULARIS  
5
53%  
60%  
50%  
40%  
30%  
43%  
DISCUSIÓN.  
Se encontró una elevada frecuencia (85%) de crioglobu-  
linas tipo III o crioglobulinas mixtas policlonales, reflejando  
el numeroso grupo de pacientes con enfermedades autoin-  
munes, especialmente LES, incluidos en la serie (Figura 1).  
La prevalencia de crioglobulinemia en LES varia de 7 –  
IgG  
IgM  
IgA  
20%  
10%  
3%  
0%  
2
4,25  
Frecuencia de Isotipos.  
90% en series informadas previamente  
. El tipo más  
ꢀ
IgG: inmunoglobulina G, IgM: inmunoglobulina M, IgA: inmunoglobuli-  
frecuente de crioglobulinemia descripto en LES es el tipo III,  
en estos pacientes la presencia de crioglobulinemia fue re-  
lacionado a actividad y severidad de la enfermedad, dismi-  
nuyendo severamente los niveles del complemento 4, 25,27.  
La tipificación inmunoquímica de las crioglobulinas permi-  
tió encontrar una elevada frecuencia de isotipos de inmuno-  
globulinas IgG (53%) e IgM (43%) y sólo 3% de IgA. Estos ha-  
na A  
Figura 3. Frecuencia de crioglobulinas según la tipificación  
2
inmunoquímica en la serie estudiada.  
4
8%  
5
4
4
0%  
5%  
0%  
35%  
IgGm/IgMp  
IgAm/IgMp  
IgAm/IgM/IgGp  
IgM/IgG/IgAp  
IgMm/IgGp  
IgMm  
22,23  
llazgos concuerdan con la literatura circulante  
(Figura 2).  
35%  
3
2
0%  
5%  
Las asociaciones de Isotipos de inmunoglobulinas en las  
crioglobulinas que se caracterizaron, arrojaron una elevada  
frecuencia de IgMp/IgGp (48%) y de IgGp/IgGp (35%), con-  
20%  
1
1
5%  
0%  
5%  
5% 5%  
%3%  
IgGp/IgGp  
IgMp/IgGp  
2
2%  
2%  
1
3
cordando con la bibliografía de consulta . (Figura 3).  
Aunque hubo superposición entre los niveles de los crio-  
critos de los diversos tipos de crioglobulinemia, la mayoría  
de las crioglobulinas tipo III presentaron criocritos bajos,  
mientras las crioglobulinas tipo I y II tuvieron mayor concen-  
tración. (Figura 4). Estos resultados están de acuerdo con  
0
%
Frecuencia de crioglobulinas tipificadas.  
ꢀ
IgGm: inmunoglobulina G monoclonal, IgGp: inmunoglobulina G poli-  
clonal, IgMm: inmunoglobulina M monoclonal, IgMp: inmunoglobulina  
M policlonal, IgAm: inmunoglobulina A monoclonal, IgAp: inmunoglo-  
bulina A policlonal.  
2
0
lo publicado en la serie de Brouet y col.  
.
Figura 4. Rango de criocrito en crioglobulinemias de tipo I, II,  
Se observó que el tiempo que demora en formarse el  
crioprecipitado es inversamente proporcional a la concen-  
tración de crioglobulinas. De acuerdo con esta observación,  
se registró que las crioglobulinas tipo I y II alcanzaron la  
concentración máxima de crioprecipitado en 48 a 72 horas  
a 4°C, a diferencia de las crioglobulinas Tipo III que tardaron  
en precipitar de 5 a 7 días.  
III en la serie estudiada.  
En la mayoría de los pacientes con crioglobulinemia es-  
tudiados, los principales síntomas de presentación, fueron  
artralgias/artritis, Raynaud, manifestaciones neurológicas,  
renales y púrpura vascular. La exacerbación de los sínto-  
mas por frío fue referida por menos de la mitad de estos  
ByPC 2017;81(1):27-34.  
32  
Crioglobulinas: detección, cuantificación, tipificación inmunoquímica y expresión clínica  
Demostración por inmunofluorescencia de depósitos es-  
pecíficos en la pared vascular de las mismas inmunoglobuli-  
nas encontradas en el crioprecipitado.  
Figura 5. Frecuencia de síntomas observados en pacientes  
con crioglobulinemia.  
Disminución del nivel de complemento sérico cuando se  
produce daño visceral en crioglobulinemia mixta.  
Sin embargo, no se ha podido encontrar correlación entre  
el nivel de complemento, la concentración de crioglobulinas  
o criocrito y el grado de injuria tisular.  
Según hallazgos obtenidos y los postulados por la litera-  
tura, los síntomas relacionados con insuficiencia vascular  
se encuentran, principalmente, en pacientes con crioglobu-  
linemia tipo I y II, cuya concentración es generalmente ele-  
vada. Por otro lado, la vasculitis cutánea aguda y la glome-  
rulonefritis son más frecuentes en los tipos II y III de crioglo-  
bulinemia mixta. Los pacientes con crioglobulinemia tipo II  
pueden presentar características de los dos tipos de injuria,  
35%  
Artralgias/Artritis  
Raynaud  
3
3%  
40%  
S.Neurol.  
S.Renales  
Purpura  
Ulceras  
5%  
S.Hemorr.  
Dolor Abd.  
Hep.Cronica  
Urticaria  
6%  
3
3%  
8%  
10%  
16%  
Livedo  
28%  
16%  
ꢀ
S. Neurol: síntomas neurológicos, S. Renales: síntomas renales, S. vasculitis de piel y obstrucción glomerular. Sin embargo, se  
Hemorr: síntomas hemorragicos, Dolor Abd: dolor abdominal, Hep. encontraron excepciones: algunos pacientes con mínimas  
Crónica: hepatitis crónica.  
cantidades de crioglobulinas tipo III tenían importantes sín-  
tomas de insuficiencia vascular.  
pacientes. Con menor frecuencia los síntomas iniciales con-  
Es por esto, que la importancia patogénica de las criog-  
sistieron en úlceras, manifestaciones hemorrágicas, dolor lobulinas es muy difícil de probar, ya que algunos síntomas  
abdominal, hepatitis crónica, urticaria y livedo reticularis. y signos asociados a crioglobulinas, pueden deberse a la  
(
Figura 5). Estos hallazgos están de acuerdo con informes enfermedad asociada o pueden encontrarse en pacientes  
20, 23-25  
con inmunoglobulinas monoclonales o con factores reuma-  
previos.  
La importancia patogénica de las crioglobulinas, muchas toideos que no precipitan en frío, pero igualmente forman  
veces, resulta difícil de evaluar porque algunos signos y complejos inmunes, que llevan a la injuria vascular.  
síntomas, usualmente considerados como directamente  
Con respecto a las enfermedades asociadas a crioglobu-  
relacionados a la crioglobulina, pueden ser debidos a la en- linemia se observó una elevada frecuencia de LES y hepati-  
fermedad asociada o pueden encontrarse en pacientes con tis C. La frecuencia encontrada refleja que la mayoría de los  
inmunoglobulinas monoclonales no crioprecipitables o en pacientes de la serie tenían diagnóstico de enfermedades  
pacientes con factores reumatoideos.  
En algunos casos, la sospecha de crioglobulinemia la sugirió dades asociadas con crioglobulinemia en estos pacientes,  
autoinmunes. Figura 6. La incidencia de varias enferme-  
2
8, 29  
, que reflejan la se-  
el particular trazado electroforético, que fue observado en algu- difiere de lo hallado en otras series  
nos sueros con marcada precipitación en el punto de siembra  
Figura 6. Frecuencia de enfermedades asociadas  
a
del soporte utilizado para realizar un proteinograma de rutina.  
Los mecanismos responsables de los síntomas encon-  
trados en los pacientes con crioglobulinemia de la serie po-  
drían deberse al depósito intravascular de crioglobulinas, lo  
que se sospechó por hallazgos clínicos como insuficiencia  
vascular inducida por el frío y otros de carácter histológicos,  
como oclusión de vasos de diferente calibre. Se cree, que la  
crioprecipitación ocurre in vivo porque la hiperviscocidad lo-  
cal de la sangre facilita el depósito de injuria vascular en los  
pequeños vasos sobre todo en las extremidades, las cuales  
son más sensibles al frío. No obstante, similares depósitos  
intravasculares pueden encontrarse en vasos viscerales,  
los cuales están protegidos de las variaciones térmicas.  
La demostración de la naturaleza de los complejos inmunes  
de la mayoría de las crioglobulinas mixtas llevó a postular  
que tales complejos pueden ser responsables de vasculitis  
aguda. Esta hipótesis está basada en varios datos:  
crioglobulinemia.  
1
,50%  
,50%  
,50%  
3%  
1
LES  
1
HEPATITIS C  
VASCULITIS  
GNPM  
3
%
5%  
3
%
26%  
15%  
G.MONOCLONALES  
3
%
HCA  
AHA  
TH  
5,50%  
DM  
8
%
SR  
9
%
9
%
CBP  
LNH  
MW  
CME  
ꢀ
GNPM: glomerulonefritis proliferativa mesangial, G MONOCLONALES:  
gamopatías monoclonales, HCA: hepatitis crónica activa, AHA: ane-  
mia hemolítica autoinmune, TH: tiroiditis de Hashimoto, DM: derma-  
tomiositis, SR: sindrome de Raynaud, CBP: cirrosis biliar primaria,  
LNH: linfomas no Hodgkin MW: macroglobulinemia de Waldenström,  
CME: crioglobulinemia mixta esencial.  
Similares características histológicas entre las lesiones cu-  
táneas y renales encontradas en pacientes con crioglobu-  
linemia mixta y aquellos con enfermedad del suero aguda.  
ByPC 2017;81(1):27-34.  
Crioglobulinas: detección, cuantificación, tipificación inmunoquímica y expresión clínica  
33  
lección de pacientes de una unidad dedicada a estudiar a  
aquellos con patologías inmunológicas, tanto autoinmune  
tis; fenómeno de Raynaud; neurológicos; renales y púr-  
pura vascular.  
como linfoproliferativas e infecciosas crónicas y la sensibi- 4. Las enfermedades asociadas con mayor incidencia  
lidad y especificidad de los métodos utilizados para realizar fueron: LES y hepatitis C.  
el estudio inmunoquímico. Claramente, se muestra en la 5. El estudio de crioglobulinas es útil como un dato más  
Tabla 2 que los pacientes estudiados en esta serie con en-  
fermedades principalmente linfoproliferativas presentaron  
para realizar el diagnóstico de: enfermedades autoin-  
munes, linfoproliferativas e infecciosas crónicas.  
crioglobulinas tipo I o II, a diferencia de la mayoría de los pa- 6. El estudio de crioglobulinas resulta una importante  
cientes con enfermedades autoinmunes que presentaron  
crioglobulinas Tipo III y Tipo II en menor proporción. No es  
sorprendente que ambos grupos de enfermedades asocia-  
das se encuentren en pacientes con crioglobulinemia Tipo  
II. La actividad de autoanticuerpo de la IgM monoclonal en  
este tipo de crioglobulinas y su alta incidencia entre Macro-  
ayuda para realizar el diagnóstico de enfermedad en  
pacientes con síntomas asociados a ellas, por lo que se  
sugiere incluir este parámetro inmunológico en el se-  
guimiento de pacientes con enfermedades autoinmu-  
nes, linfoproliferativas e infecciosas crónicas.  
globulinemia de Waldenstrom puntualiza la relación posible Referencias Bibliográficas  
entre autoinmunidad y linfoproliferación. En la serie, en 6 1. Wintrobe MM, Buell MV. Hyperproteinemia associated  
pacientes (10%) coexistían una enfermedade linfoprolifera-  
tivas y una autoinmunes.  
with multiple myeloma. Bull Johns Hopkins Hosp 1933;  
52:156–65.  
De 15 pacientes estudiados con Hepatitis C, 12 (80%) 2. Grey HM, Kohler PF. Cryoimmunoglobulins. Semin  
presentaron crioglobulinemia, 3 de ellos Tipo II y 9 Tipo III. Hematol. 1973 Apr; 10(2):87–112.  
Las prevalencias informadas en la literatura varían desde 3. Lerner AB, Watson CJ. Studies of cryoglobulins. I.  
2
5 a 83%, dependiendo del año en que se realizo el estu-  
Unusual purpura associated. Am J Med Sci 1947;  
214:410- 415.  
1
0-27  
dio y de la sensibilidad de los métodos utilizados  
. La  
incidencia que se encontró en nuestros pacientes está de 4. Barnett EV, Bluestone R, Cracchiolo A 3rd, Goldberg LS,  
9
-30  
acuerdo con las publicaciones recientes . Desde 1990  
y luego del descubrimiento de HCV, se ha informado de la  
Kantor GL, McIntosh RM. Cryoglobulinemia and disease.  
Ann Intern Med. 1970 Jul; 73(1):95–107.  
asociación entre crioglobulinemia mixta e infección por HCV, 5. Bonomo L, Dammacco F. Immune complex  
determinando que la mayoría de las crioglobulinemias de-  
nominadas “esenciales” estaban asociadas a la infección  
por HCV. Es razonable suponer que la infección de linfocitos  
cryoglobulinemia in lepromatous leprosy: a pathogenetic  
approach to some clinical features of leprosy. Clin Exp  
Immunol. 1971 Aug; 9(2):175–181.  
B, la expansión clonal de células B y la producción de facto- 6. McIntosh RM, Kaufman DB, Kulvinskas C, et al  
res reumatoideos (FR) son eventos estrechamente relacio-  
nados con la historia natural de la hepatitis C crónica y que  
la formación de FR, complejos inmunes IgM/anti-IgG, es el  
paso principal que precede a la crioprecipitación. La confir-  
Cryoglobulins. I. Studies on the nature, incidence,  
and clinical significance of serum cryoproteins  
in glomerulonephritis. J Lab Clin Med. 1970 Apr;  
75(4):566–577.6.  
mación de la relación entre infección HCV y crioglobulinemia 7. Lerner AB, Barnum, Watson CJ. Studies of cryoglobulins.  
mixta demuestra la fuerte asociación entre una infección Am J Med Sci 1947; 214:416-421.  
viral y una enfermedad autoinmune y, así, una asociación 8. Hurwitz D, Quismorio FP, Friou GJ. Cryoglobulinemia in  
potencial entre enfermedades autoinmunes sistémicas y  
linfoproliferativas.  
patients with infectious endocarditis. Clin Exp Immunol.  
1975 Jan; 19(1):131–141.  
El estudio de crioglobulinas en enfermedades autoinmu- 9. Edgar D. Charles, Rashidah M. Green, Svetlana Marukian,  
+
+
B
nes, linfoproliferativas e infecciosas crónicas resulta una  
importante ayuda para realizar el diagnóstico en pacientes  
con síntomas asociados a ellas.  
et al. Clonal expansion of immunoglobulin M CD27  
cells in HCV-associated mixed cryoglobulinemia. Blood,  
Feb 2008; 111: 1344 – 1356.  
1
0. Kaplan ME. Cryoglobulinemia in infectious  
mononucleosis: quantitation and characterization  
of the cryoproteins. J Lab Clin Med. 1968 May;  
71(5):754–765.  
Conclusiones  
1.  
Se encontró elevada frecuencia de crioglobulinas tipo  
III, concordando con las enfermedades asociadas a  
crioglobulinemia incluidas en la serie, en su gran ma- 11. Kantor GL, Goldberg LS, Johnson BL Jr, et al. Immu-  
yoría enfermedades autoinmunes mediadas por com-  
plejos inmunes.  
Aunque hubo superposición, la mayoría de las Crioglo-  
nologic abnormalities induced by postperfusion cy-  
tomegalovirus infection. Ann Intern Med. 1970 Oct;  
73(4):553–558.  
2
.
.
bulinas tipo III presentaron criocritos bajos, mientras 12. Wager O, Räsänen JA, Hagman A, et al. Mixed cryoim-  
las TIPO I y II tuvieron mayor concentración.  
Los síntomas más frecuentes fueron: artralgias/artri-  
munoglobulinemia in infectious mononucleosis and  
Cytomegalovirus mononucleosis. Int Arch Allergy Appl  
3
ByPC 2017;81(1):27-34.  
34  
Crioglobulinas: detección, cuantificación, tipificación inmunoquímica y expresión clínica  
Immunol. 1968; 34(4):345–361.  
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twenty-nine patients: IgG and IgM cryoglobulins and  
factors affecting cryoprecipitability. Am J Med 40: 828,  
1966.  
1
1
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+
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21.  
1
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1
1
1
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2
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